ANEKS I

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Febuxostat Krka 80 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg febuksostatu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

- laktoza: 73 mg

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka)

Różowawe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z linią podziału po jednej stronie.Wymiary tabletki: około 16 mm x 8 mm. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie, wcelu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Febuxostat Krka jest wskazany w leczeniu przewlekłej hiperurykemii w chorobach,w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych (w tym guzki dnawe i (lub) zapaleniestawów dnawe czynne lub w wywiadzie).

Produkt leczniczy Febuxostat Krka jest wskazany do stosowania u dorosłych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana doustna dawka produktu Febuxostat Krka to 80 mg raz na dobę, niezależnie od spożyciaposiłku. Jeśli po 2-4 tygodniach leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi jest >6 mg/dl(357 µmol/l), można rozważyć zastosowanie produktu Febuxostat Krka w dawce 120 mg raz na dobę.

Działanie produktu Febuxostat Krka jest na tyle szybkie, że umożliwia kontrolę stężenia kwasumoczowego w surowicy po 2 tygodniach. Celem terapeutycznym jest zmniejszenie i utrzymaniestężenia kwasu moczowego w surowicy krwi na poziomie poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l).

Zaleca się profilaktykę przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrzpunkt 4.4).

Osoby w wieku podeszłym

Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały w pełni ocenione u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, patrz punkt 5.2).

2

Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu nie zostały zbadane u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha).

Zalecana dawka u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami wątroby to 80 mg. Dostępne są ograniczoneinformacje od pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Febuxostat Krka u dzieci w wiekuponiżej 18 lat. Brak jest dostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie doustne

Febuxostat Krka należy przyjmować doustnie i można go przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną wpunkcie 6.1 (patrz także punkt 4.8).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Należy unikać leczenia febuksostatem u pacjentów z istniejącymi uprzednio ciężkimi chorobamiukładu sercowo-naczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar lub niestabilna dławica piersiowa),chyba że nie ma innych opcji terapeutycznych.

Liczbowo większą częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych APTC (punkty końcowe określonezgodnie z Anti Platelet Trialists’ Collaboration (APTC) obejmujące zgon w wyniku zaburzeńsercowo-naczyniowych, zawał serca nie prowadzący do zgonu, udar nie prowadzący do zgonu)zaobserwowano w łącznej grupie pacjentów leczonej febuksostatem w porównaniu do grupy leczonejallopurynolem w badaniach APEX i FACT (1,3 w porównaniu do 0,3 zdarzeń na 100 pacjentolat), alenie w badaniu CONFIRMS (patrz punkt 5.1 gdzie podane są szczegółowe informacje dotyczącebadań). Częstość zgłaszanych przez badacza zdarzeń sercowo-naczyniowych APTC w połączonychbadaniach 3 fazy (badania APEX, FACT i CONFIRMS) wyniosła 0,7 w porównaniu z 0,6 zdarzeń na100 pacjentolat. W długotrwałych badaniach rozszerzonych częstość zgłaszanych przez badaczazdarzeń sercowo-naczyniowych wyniosła odpowiednio 1,2 zdarzeń na 100 pacjentolat dlafebuksostatu i 0,6 zdarzeń na 100 pacjentolat dla allopurynolu. Nie stwierdzono statystycznieznamiennych różnic i nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego z febuksostatem. Rozpoznaneczynniki ryzyka u tych pacjentów obejmowały miażdżycę i (lub) zawał mięśnia sercowego lubzastoinową niewydolność serca w wywiadzie.

W badaniu porejestracyjnym CARES (patrz punkt 5.1 aby zapoznać się ze szczegółami badania)odsetek występowania ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE – Major Adverse CardiacEvents) był podobny u pacjentów leczonych febuksostatem oraz leczonych allopurynolem (HR 1,03;95% CI 0,87–1,23), ale odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych był wyższy w (4,3% vs.3,2% pacjentów, HR 1,34; 95% CI 1,03–1,73).

Alergia/nadwrażliwość na produkt leczniczy

Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcjialergicznych/nadwrażliwości, w tym zagrażającego życiu zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznegomartwiczego oddzielania się naskórka oraz ostrych reakcji anafilaktycznych/wstrząsu. W większości

3

przypadków reakcje te występowały podczas pierwszego miesiąca leczenia febuksostatem. Uniektórych pacjentów (nie u wszystkich) występowały zaburzenia czynności nerek i (lub) wcześniejszanadwrażliwość na allopurynol. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje z eozynofilią iobjawami ogólnoustrojowymi (ang. DRESS - Drug Reaction with Eosinophilia and SystemicSymptoms) były w niektórych przypadkach związane z gorączką, zaburzeniami hematologicznymi,zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych i ściśle monitorować wkierunku wystąpienia objawów reakcji alergicznych/reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8).Leczenie febuksostatem należy natychmiast przerwać w razie wystąpienia ciężkich reakcjialergicznych/nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, ponieważ wczesne odstawienie dajelepsze rokowanie. Jeżeli u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna/nadwrażliwości, w tym zespółStevensa-Johnsona i ostra reakcja anafilaktyczna/wstrząs, ponowne leczenie febuksostatem u tegopacjenta jest niedopuszczalne.

Ostre napady dny (zaostrzenia dny moczanowej)

Leczenia febuksostatem nie należy rozpoczynać do chwili całkowitego ustąpienia ostrego napadu dnymoczanowej. Zaostrzenie dny moczanowej może wystąpić w trakcie rozpoczynania leczenia wskutekzmian stężenia kwasu moczowego w surowicy, wynikających z uwolnienia moczanu ze złogóww tkankach (patrz punkt 4.8 i 5.1). Podczas rozpoczynania leczenia febuksostatem zaleca sięprofilaktykę lekami z grupy NLPZ lub kolchicyną przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez conajmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.2).

W razie wystąpienia zaostrzenia dny w trakcie leczenia febuksostatem, produktu nie należy odstawiać.Zaostrzenie dny moczanowej można równocześnie leczyć w sposób odpowiedni dla danego pacjenta.Stałe leczenie febuksostatem zmniejsza częstość i nasilenie zaostrzeń dny.

Odkładanie się złogów ksantyny

U pacjentów ze znacznie przyspieszonym tempem wytwarzania moczanu (np. nowotwór złośliwy ileczenie przeciwnowotworowe, zespół Lescha-Nyhana) bezwzględne stężenie ksantyny w moczumoże w rzadkich przypadkach wzrosnąć na tyle, że możliwe będzie odkładanie się jej złogów wdrogach moczowych. Ze względu na brak doświadczenia dotyczącego febuksostatu, nie zaleca sięstosowania produktu w tych populacjach.

Merkaptopuryna/azatiopryna

Nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów leczonych równocześnie merkaptopuryną/azatiopryną ze względu na powodowane przez febuksostat hamowanie oksydazyksantynowej (XO) co może powodować zwiększenie stężenia merkaptopuryny/azatiopryny w osoczu iprowadzić do ciężkiej toksyczności. Nie przeprowadzono badań interakcji u ludzi.

Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania obu tych leków, zaleca się zmniejszenie dawkimerkaptopuryny/azatiopryny. W oparciu o modele i symulowaną analizę danych z badańprzedklinicznych na szczurach, w przypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkęmerkaptopuryny/azatiopryny należy zmniejszyć do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej,w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkty 4.5 i 5.3).

Pacjentów należy ściśle monitorować a dawki merkaptopuryny/azatiopryny należy następniedostosować na podstawie oceny odpowiedzi na leczenie i wystąpienia objawów toksyczności.

Pacjenci po przeszczepach narządów

Ponieważ brak doświadczenia dotyczącego stosowania produktu u pacjentów po przeszczepachnarządów, nie zaleca się stosowania febuksostatu u takich pacjentów (patrz punkt 5.1).

4

Teofilina

U zdrowych ochotników jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i pojedynczej dawki 400mg teofiliny nie wykazało jakiejkolwiek interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5). Febuksostatw dawce 80 mg może być stosowany u pacjentów leczonych równocześnie teofiliną bez ryzykawystąpienia podwyższenia stężenia teofiliny w osoczu. Brak danych dla febuksostatu w dawce120 mg.

Zaburzenia wątroby

W trakcie połączonych badań klinicznych fazy 3 zaobserwowano łagodne zaburzenia w testachczynnościowych wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Wykonanie testuczynnościowego wątroby jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem, a następnieokresowo w oparciu o ocenę kliniczną (patrz punkt 5.1).

Zaburzenia tarczycy

W długofalowych otwartych badaniach rozszerzonych zaobserwowano zwiększone stężenia TSH(>5,5 µIU/ml) u pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem (5,5%). Konieczna jest ostrożnośćpodczas stosowania febuksostatu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy (patrz punkt 5.1).

Substancje pomocnicze

Febuxostat Krka zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoboremlaktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni stosować tego produktuleczniczego.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznajesię za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Merkaptopuryna/azatiopryna

W oparciu o mechanizm działania hamującego XO przez febuksostat, nie zaleca się równoczesnegostosowania tych leków. Hamowanie oksydazy ksantynowej (XO) przez febuksostat może powodowaćzwiększenie stężenia tych leków w osoczu, co prowadzi do toksyczności. Nie przeprowadzono badańinterakcji leków (oprócz teofiliny) metabolizowanych przez oksydazę ksantynową (XO) i febuksostatuu ludzi.

W oparciu o modele i symulowaną analizę danych z badań przedklinicznych na szczurach, wprzypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny/azatiopryny należyzmniejszyć do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej (patrz punkty 4.4 i 5.3).

Nie przeprowadzono badań interakcji febuksostatu z innymi cytotoksycznymi środkamichemoterapeutycznymi. Nie są dostępne żadne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowaniafebuksostatu w trakcie innego leczenia cytotoksycznego.

Rosiglitazon/substraty CYP2C8

Wykazano, iż febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8 in vitro. W badaniu, w którym wzięliudział zdrowi ochotnicy jednoczesne podanie 120 mg febuksostatu raz na dobę i pojedynczej dawki 4mg rosiglitazonu doustnie nie miało wpływu na farmakokinetykę rosiglitazonu i jego metabolitu N-desmetyl rosiglitazonu, co wskazuje że febuksostat nie jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. W związku ztym nie jest wymagana jakakolwiek zmiana dawkowania podczas jednoczesnego podawaniafebuksostatu i rosiglitazonu lub innych substratów CYP2C8.

Teofilina

5

Przeprowadzono badanie interakcji dla febuksostatu u zdrowych ochotników, aby ocenić czyhamowanie XO może prowadzić do wzrostu stężenia teofiliny w osoczu, tak jak zgłaszano dla innychinhibitorów XO. Wyniki badania wykazały, iż jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg razna dobę z pojedynczą dawką 400 mg teofiliny nie ma wpływu na farmakokinetykę lub bezpieczeństwostosowania teofiliny. Z tego względu nie zaleca się zachowania specjalnej ostrożności w przypadkurównoczesnego podawania febuksostatu w dawce 80 mg oraz teofiliny. Brak danych dla febuksostatuw dawce 120 mg.

Naproksen i inne inhibitory glukuronidacji

Metabolizm febuksostatu zależy od enzymów glukuronylotransferaza (UGT). Produkty lecznicze,które hamują glukuronidację, takie jak leki z grupy NLPZ i probenecyd, mogą teoretycznie wpływaćna eliminację febuksostatu. U zdrowych uczestników badań równoczesne stosowanie febuksostatu inaproksenu w dawce 250 mg dwa razy na dobę było związane ze zwiększoną ekspozycją nafebuksostat (Cmax 28%, AUC 41% i t1/2 26%). W badaniach klinicznych stosowanie naproksenu lubinnych leków z grupy NLPZ/inhibitorów COX-2 nie było związane z żadnym klinicznie istotnymzwiększeniem częstości zdarzeń niepożądanych.

Febuksostat może być podawany jednocześnie z naproksenem bez konieczności modyfikacji dawkifebuksostatu lub naproksenu.

Leki indukujące glukuronidację

Leki silnie indukujące enzymy UGT mogą potencjalnie prowadzić do zwiększenia metabolizmui zmniejszenia skuteczności febuksostatu. Z tego względu zaleca się kontrolowanie stężenia kwasumoczowego w surowicy krwi przez 1-2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia silnym lekiem indukującymglukuronidację. Z drugiej strony, przerwanie leczenia lekiem indukującym może doprowadzić dozwiększonych stężeń febuksostatu w osoczu.

Kolchicyna/indometacyna/hydrochlorotiazyd/warfaryna

Febuksostat może być podawany jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez koniecznościmodyfikacji dawki febuksostatu lub drugiej równocześnie stosowanej substancji czynnej.

Nie jest wymagana modyfikacja dawki febuksostatu w przypadku jednoczesnego podawaniaz hydrochlorotiazydem.

Nie jest konieczna modyfikacja dawki warfaryny w przypadku jednoczesnego podawaniaz febuksostatem. Podawanie febuksostatu (80 mg lub 120 mg raz na dobę) jednocześnie z warfarynąnie wpływało na farmakokinetykę warfaryny u zdrowych ochotników. Wskaźnik INR i aktywnośćczynnika krzepnięcia VII również nie uległy zmianie po jednoczesnym podawaniu febuksostatu.

Dezypramina/substraty CYP2D6

Wykazano, że febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6 in vitro. W badaniu zdrowychochotników dawka 120 mg febuksostatu raz na dobę powodowała zwiększenie średnio o 22% wartościAUC dla dezypraminy, substratu CYP2D6, wskazując na potencjalne słabe działanie hamującefebuksostatu na enzym CYP2D6 in vivo. Z tego względu nie należy się spodziewać, że jednoczesnepodawanie febuksostatu z innymi substratami CYP2D6 będzie wymagać modyfikacji dawki tychleków.

Leki zobojętniające sok żołądkowy

Wykazano, że jednoczesne zażycie leku zobojętniającego sok żołądkowy, zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, opóźnia wchłanianie febuksostatu (o około 1 godzinę) i

6

wywołuje zmniejszenie o 32% stężenia Cmax, natomiast nie zaobserwowano znaczącej zmianywartości AUC. Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie od stosowania lekówzobojętniających sok żołądkowy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Z danych otrzymanych z bardzo ograniczonej liczby przypadków stosowania produktu leczniczegow okresie ciąży nie wynika szkodliwe działanie febuksostatu na przebieg ciąży lub stan zdrowiapłodu/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwegowpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, lub przebieg porodu (patrz punkt 5.3).Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Febuksostatu nie należy stosować w okresieciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy febuksostat przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazałyprzenikanie tej substancji czynnej do mleka i zaburzenia rozwoju karmionych młodych. Nie możnawykluczyć ryzyka u niemowlęcia karmionego piersią. Febuksostatu nie należy stosować w trakciekarmienia piersią.

Płodność

W przeprowadzonych na zwierzętach badaniach dotyczących wpływu na reprodukcję nie wykazanozależnego od dawki niekorzystnego wpływu na płodność (przy stosowaniu w dawce do48 mg/kg/dobę) (patrz punkt 5.3). Wpływ produktu Febuxostat Krka na płodność u ludzi nie jestznany.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Zgłaszano związane ze stosowaniem febuksostatu reakcje niepożądane, takie jak senność, zawrotygłowy, parestezje i niewyraźne widzenie. Pacjenci powinni zachować ostrożność w trakcieprowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn lub podejmowania niebezpiecznych czynności dochwili, gdy będą w dostatecznym stopniu pewni, że produkt Febuxostat Krka nie wpływaniekorzystnie na ich zdolność do wykonywania tych czynności.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane w badaniach klinicznych (4072 pacjentów leczonych conajmniej jedną dawką – od 10 mg do 300 mg) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu tozaostrzenie dny moczanowej, zaburzenia czynności wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, wysypkai obrzęk. Te działania niepożądane miały przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie. Powprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie ciężkie przypadki reakcji nadwrażliwości nafebuksostat, niektóre z nich związane były z objawami ogólnoustrojowymi oraz rzadkie przypadkinagłego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Poniżej wymienione są częste (≥1/100 do <1/10), niezbyt częste (≥1/1 000 do <1/100) i rzadkie

(1/10 000 do <1/1000) działania niepożądane, występujące u pacjentów leczonych febuksostatem.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

7

Tabela 1: Działania niepożądane związane z leczeniem w badaniach klinicznych fazy 3, długotrwałychbadaniach rozszerzonych oraz po wprowadzeniu do obrotu

Zaburzenia krwi i układu Rzadko

chłonnego Pancytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza*Zaburzenia układu Rzadko

immunologicznego Reakcja anafilaktyczna*, nadwrażliwość na produkt*Zaburzenia Niezbyt często

endokrynologiczne Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego (TSH)Zaburzenia oka Rzadko

Niewyraźne widzenie Zaburzenia metabolizmu i Często***

odżywiania Zaostrzenie dny moczanowej Niezbyt często

Cukrzyca, hiperlipidemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie masy ciałaRzadko

Zmniejszenie masy ciała, nasilony apetyt, jadłowstrętZaburzenia psychiczne Niezbyt często

Zmniejszone libido, bezsenność Rzadko Nerwowość

Zaburzenia układu Często

nerwowego Ból głowy Niezbyt często

Zawroty głowy, parestezje, niedowład połowiczy, senność, zaburzeniasmaku, niedoczulica, osłabienie węchu

Zaburzenia ucha i błędnika Rzadko

Szumy uszne Zaburzenia serca Niezbyt często

Migotanie przedsionków, kołatanie serca, nieprawidłowy zapis EKG Rzadko

Nagły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych*Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często

Nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uderzenia gorącaZaburzenia układu Niezbyt często

oddechowego, klatki Duszność, zapalenie oskrzeli, infekcja górnych dróg oddechowych, kaszelpiersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit Często

Biegunka**, nudności Niezbyt często

Ból brzucha, wzdęcia, refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, suchośćbłony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, zaparcie, częste wypróżnianie,wzdęcia z oddawaniem wiatrów, dyskomfort żołądkowo-jelitowyRzadko

Zapalenie trzustki, owrzodzenie jamy ustnejZaburzenia wątroby i dróg Często

żółciowych Zaburzenia czynności wątroby** Niezbyt często

Kamica żółciowa Rzadko

Zapalenie wątroby, żółtaczka*, uszkodzenie wątroby*Zaburzenia skóry i tkanki Często

podskórnej Wysypka (w tym różne rodzaje wysypki występujące z mniejszą częstością, patrz poniżej)

Niezbyt często

8

Zapalenie skóry, pokrzywka, świąd, zmiana zabarwienia skóry, zmianyskórne, wybroczyny, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamkowa,wysypka grudkowa

Rzadko

Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, zespół Stevensa-Johnsona*, obrzęk naczynioruchowy*, reakcje na lek z eozynofilią iobjawami ogólnoustrojowymi*, uogólniona wysypka (ciężka)*, rumień,wysypka złuszczająca, wysypka grudkowa, wysypka pęcherzykowa,wysypka krostkowa, wysypka swędząca*, wysypka rumieniowata, wysypkaodropodobna, łysienie, nadmierna potliwość

Zaburzenia mięśniowo- Niezbyt często

szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów, zapalenie stawów, bóle mięśni, bóle mięśniowo-stawowe,

osłabienie mięśni, kurcze mięśni, nadmierne napięcie mięśni, zapaleniekaletki Rzadko

Rabdomioliza*, sztywność stawów, sztywność mięśniowo-stawowaZaburzenia nerek i dróg Niezbyt często

moczowych Niewydolność nerek, kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz, białkomocz

Rzadko

Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek*, parcie na moczZaburzenia układu Niezbyt często rozrodczego i piersi Zaburzenia

erekcjiZaburzenia ogólne i stany w Często miejscu podania Obrzęk

Niezbyt często

Zmęczenie, ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowejRzadko Pragnienie

Badania diagnostyczne Niezbyt często

Zwiększenie stężenia amylazy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi,zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów,zwiększenie stężenia kreatyny we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny wekrwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia mocznikawe krwi, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, zwiększenie stężeniacholesterolu we krwi, zmniejszenie stężenia hematokrytu, zwiększeniestężenia dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia potasuwe krwi Rzadko

Zwiększenie stężenia glukozy we krwi, czas kaolinowo-kefalinowy,,zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zwiększenie aktywnościfosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazykreatynowej we krwi*

* Działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.** Związana z leczeniem, o podłożu niezakaźnym biegunka i nieprawidłowe wyniki testówczynnościowych wątroby zaobserwowane w połączonych badaniach fazy 3 są częstsze u pacjentówjednocześnie leczonych kolchicyną.

***Patrz punkt 5.1 w celu zapoznania się z informacjami dotyczącymi częstości przypadkówzaostrzenia dny moczanowej w poszczególnych randomizowanych, kontrolowanych badaniach fazy 3.

Opis wybranych działań niepożądanych

Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcjinadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania sięnaskórka i reakcji anafilaktycznych/wstrząsu, po przyjęciu febuksostatu. Zespół Stevensa-Johnsona itoksyczne martwicze oddzielanie się naskórka charakteryzują się nasilającą się wysypką skórną z

9

pęcherzami lub uszkodzeniem błon śluzowych i podrażnieniem oczu. Reakcji nadwrażliwości nafebuksostat mogą towarzyszyć następujące objawy: reakcje skórne w postaci naciekowych zmiangrudkowo-plamkowych, uogólnionych lub złuszczających wysypek, zmiany skórne, obrzęk twarzy,gorączka, nieprawidłowości w składzie krwi, takie jak trombocytopenia i eozynofilia oraz zmiany wobrębie pojedynczych organów lub wielu narządów (wątroba i nerki, w tym cewkowo-śródmiąższowezapalenie nerek) (patrz punkt 4.4).

Zaostrzenia dny moczanowej obserwowano często wkrótce po rozpoczęciu leczenia i podczaspierwszych miesięcy leczenia. Następnie, częstość zaostrzenia dny moczanowej malała z upływemczasu. Zaleca się stosowanie leczenia profilaktycznego przeciw dnie (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania należy zastosować u pacjentów leczenie objawowe i wspomagające.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty przeciw dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasumoczowego, kod ATC: M04AA03

Mechanizm działania

Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryny u ludzi i jest wytwarzanyw kaskadzie hipoksantyna  ksantyna  kwas moczowy. Oba etapy w powyższych transformacjachsą katalizowane przez oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolu i osiągaswoje działanie terapeutyczne polegające na zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego w surowicykrwi poprzez selektywne hamowanie XO. Febuksostat to silny, niepurynowy selektywny inhibitor XO(NP-SIXO) z wartością hamowania Ki in vitro poniżej jednego nanomola. Wykazano, że febuksostatsilnie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane postacie XO. W stężeniach terapeutycznychfebuksostat nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryny lub pirymidyny,mianowicie deaminazy guaniny, fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej,fosforybozylotransferazy orotanowej, dekarboksylazy monofosforanu orotydyny lub fosforylazynukleozydów purynowych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczną febuksostatu wykazano w trzech podstawowych badaniach klinicznych 3 fazy(dwa zasadnicze badania APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS opisane poniżej), któreprzeprowadzono z udziałem 4101 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. W każdympodstawowym badaniu klinicznym 3 fazy febuksostat wykazywał się lepszą zdolnością dozmniejszania i utrzymywania stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi w porównaniu zallopurynolem. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniach APEX i FACT byłodsetek pacjentów, u których ostatnie 3 comiesięczne wyniki pomiarów stężenia kwasu moczowego wsurowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl (357 µmol/l). W dodatkowym badaniu fazy 3 CONFIRMS,którego wyniki zostały udostępnione po uzyskaniu pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

10

febuksostatu, pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u którychwyniki pomiarów stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl przy wizyciekońcowej. Do badań tych nie włączono pacjentów po przeszczepach narządów (patrz punkt 4.2).

Badanie APEX: APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) byłorandomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 28 tygodni,wieloośrodkowym badaniem klinicznym 3 fazy. Dokonano randomizacji tysiąca siedemdziesięciudwóch (1072) pacjentów: placebo (n=134), febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę (n=267),febuksostat w dawce 120 mg raz na dobę (n=269), febuksostat w dawce 240 mg raz na dobę (n=134)lub allopurynol (300 mg raz na dobę [n=258] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny wsurowicy 1,5 mg/dl lub 100 mg raz na dobę [n=10] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyninyw surowicy w zakresie >1,5 mg/dl i 2,0 mg/dl). Jako dawkę oceny bezpieczeństwa zastosowanodawkę 240 mg febuksostatu (2-krotność zalecanej największej dawki).

Badanie APEX wykazało statystycznie istotną wyższość zarówno febuksostatu w dawce 80 mg raz nadobę, jak i febuksostatu w dawce 120 mg raz na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą standardowostosowane dawki allopurynolu 300 mg (n=258)/100 mg (n=10) w zakresie zmniejszania stężeniakwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l) (patrz Tabela 2 i Wykres 1).

Badanie FACT: FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) było randomizowanym,prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 52 tygodni, wieloośrodkowym badaniemklinicznym 3 fazy. Dokonano randomizacji siedmiuset sześćdziesięciu (760) pacjentów: febuksostat80 mg raz na dobę (n=256), febuksostat 120 mg raz na dobę (n=251) lub allopurynol 300 mg raz nadobę (n=253).

Badanie FACT wykazało statystycznie istotną wyższość zarówno febuksostatu w dawce 80 mg raz nadobę, jak i febuksostatu w dawce 120 mg raz na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą standardowostosowaną dawkę allopurynolu 300 mg w zakresie zmniejszania i utrzymania stężenia kwasumoczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l).

W Tabeli 2 podsumowano wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego:

Tabela 2

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 µmol/l) Ostatnie trzy comiesięczne wizyty

Febuksostat Febuksostat Allopurynol

Badanie 80 mg raz na dobę 120 mg raz na dobę 300/100 mg raz na dobę1APEX 48% * 65%*, # 22%(28 tygodni) (n=262) (n=269) (n=268)FACT 53%* 62%* 21%(52 tygodnie) (n=255) (n=250) (n=251)Wyniki 51%* 63%*, # 22%sumaryczne (n=517) (n=519) (n=519)1 Wyniki od pacjentów otrzymujących 100 mg raz na dobę (n=10: pacjenci ze stężeniemkreatyniny w surowicy >1,5 i 2,0 mg/dl) lub 300 mg raz na dobę (n=509) zostały zsumowane doanaliz.

* p<0,001 w porównaniu z allopurynolem, # p<0,001 w porównaniu z dawką 80 mgFebuksostat zmniejszał stężenia kwasu moczowego w surowicy szybko i trwale. Zmniejszeniestężenia kwasu moczowego w surowicy do wartości <6,0 mg/dl (357 µmol/l) stwierdzano do wizyty wtygodniu 2., a następnie utrzymywało się przez cały okres leczenia. Średnie stężenia kwasumoczowego w surowicy wraz z upływem czasu dla każdej grupy leczenia w dwóch podstawowychbadaniach klinicznych 3 fazy są przedstawione na Wykresie 1.

Wykres 1 Średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi – połączone wyniki z podstawowych badań 3 fazy

11

11

10

Placebo

9

8

7

Allopurynol

6

Febuksostat 80 mg

5

4

Febuksostat 120 mg

3

2

Febuksostat 240 mg

BL 2 4 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Tydzień

BL=Początek badania SEM=błąd standardowy średniej

Uwaga: 509 pacjentów otrzymywało allopurynol 300 mg raz na dobę; 10 pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 i ≤2,0 mg/dl otrzymywało dawkę 100 mg raz na dobę (10 pacjentów z 268 w badaniu APEX).

Dawkę 240 mg febuksostatu zastosowano w celu oceny bezpieczeństwa stosowaniafebuksostatu w dawce dwukrotnie większej od zalecanej maksymalnej dawki.

Badanie CONFIRMS: badanie CONFIRMS było randomizowanym, kontrolowanym badaniemklinicznym fazy 3. prowadzonym przez okres 26 tygodni, mającym na celu ocenę bezpieczeństwastosowania i skuteczności febuksostatu w dawkach 40 mg i 80 mg w porównaniu do allopurynoluw dawce 300 mg lub 200 mg, u pacjentów z dną moczanową i hiperurykemią. Dokonano randomizacjidwóch tysięcy dwustu sześćdziesięciu dziewięciu (2269) pacjentów: febuksostat w dawce 40 mg razna dobę (n=757), febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę (n=756) lub allopurynol w dawce 300/200mg raz na dobę (n=756). U przynajmniej 65% pacjentów występowały łagodne do umiarkowanychzaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-89 ml/min). Prowadzenie leczenia zapobiegającegozaostrzeniu dny moczanowej było obowiązkowe przez okres 26 tygodni.

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej(357 µmol/l) wynosił, odpowiednio, 45 % w przypadku febuksostatu w dawce 40 mg, 67%w przypadku febuksostatu w dawce 80 mg i 42% w przypadku allopurynolu w dawce 300/200 mg.

Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów z niewydolnością nerek

W badaniu APEX oceniono skuteczność leku u 40 pacjentów z niewydolnością nerek (tzn.wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl). U pacjentówz niewydolnością nerek, którzy zostali zrandomizowani do otrzymywania allopurynolu, dawkęograniczono do 100 mg raz na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnięto dla febuksostatu u44% (80 mg raz na dobę), 45% (120 mg raz na dobę) i 60% (240 mg raz na dobę) pacjentóww porównaniu z 0% w grupach otrzymujących allopurynol w dawce 100 mg raz na dobę i placebo.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic procentowego zmniejszenia stężenia kwasumoczowego w surowicy u zdrowych uczestników, bez względu na czynność nerek (58% w grupiez prawidłową czynnością nerek i 55% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek).

W badaniu CONFIRMS dokonano prospektywnej analizy u pacjentów z dną moczanową izaburzeniem czynności nerek i wykazano, że febuksostat był znacznie bardziej skutecznyw zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do <6,0 mg/dl w porównaniu do allopurynoluw dawce 300 mg/200 mg u pacjentów z dną moczanową i łagodnymi do umiarkowanychzaburzeniami czynności nerek (65% badanych pacjentów).

12

Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy≥10 mg/dl

U około 40% pacjentów (połączone wyniki badań APEX i FACT) stwierdzono początkowe stężeniekwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl. W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy(stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas ostatnich trzech wizyt) osiągnięto dlafebuksostatu u 41% (80 mg raz na dobę), 48% (120 mg raz na dobę) i 66% (240 mg raz na dobę)pacjentów w porównaniu z 9% w grupie leczonej allopurynolem w dawce 300 mg/100 mg raz na dobęi 0% w grupie otrzymującej placebo.

W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów, u których osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy(stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej) u pacjentówz początkowym stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl, leczonych febuksostatem wdawce 40 mg raz na dobę wynosił odpowiednio 27% (66/249), dla febuksostatu w dawce 80 mg raz nadobę 49% (125/254) i dla allopurynolu w dawce 300/200 mg raz na dobę 31% (72/230).

Wyniki kliniczne: odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowejBadanie APEX: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia zapobiegającego, odsetekpacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupieotrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostatw dawce 80 mg (28%), allopurynol 300 mg (23%) i placebo (20%). Zaostrzenie następowało pozakończeniu okresu leczenia profilaktycznego i przemijało stopniowo wraz z upływem czasu. Od 46%do 55% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 28.Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 24 – 28) zaobserwowano u15% (febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg), 14% (allopurynol w dawce 300 mg) i 20% (placebo)badanych.

Badanie FACT: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia zapobiegającego, odsetekpacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupieotrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostatw dawce 80 mg (22%) i allopurynol 300 mg (21%). Po zakończeniu 8-tygodniowego okresu leczeniaprofilaktycznego następowało zaostrzenie i przemijało stopniowo wraz z upływem czasu (64% i 70%pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 52).Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 49 – 52) zaobserwowano u6-8% (febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg) i 11% (allopurynol w dawce 300 mg) badanych.

Odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (badania APEXi FACT) był liczebnie mniejszy w grupach, które osiągnęły średnie stężenie kwasu moczowegow surowicy po rozpoczęciu badania <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl lub <4,0 mg/dl w porównaniu z grupą,która osiągnęła średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania ≥6,0 mg/dlw trakcie ostatnich 32 tygodni okresu leczenia (odstępy czasowe tydzień 20-24 do tygodnia 49-52).

Podczas badania CONFIRMS procent pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dnymoczanowej (dzień 1. w miesiącu 6.) wynosił odpowiednio 31% i 25% w grupach otrzymującychfebuksostat w dawce 80 mg i allopurynol. Nie zaobserwowano różnic odsetka pacjentówwymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej między grupami, w których podawanofebuksostat w dawkach 40 mg i 80 mg.

Długotrwałe, otwarte badania rozszerzające

Badanie EXCEL (C02-021): badanie EXCEL było trwającym 3 lata badaniem klinicznym fazy 3.,otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym allopurynolem, rozszerzającymdotyczącym bezpieczeństwa, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli badanie podstawowefazy 3. (APEX lub FACT). Do badania włączono 1086 pacjentów: febuksostat w dawce 80 mg raz nadobę (n=649), febuksostat w dawce 120 mg raz na dobę (n=292) i allopurynol w dawce 300/100 mgraz na dobę (n=145). Około 69% pacjentów nie wymagało zmiany leczenia w celu osiągnięcia

13

końcowego leczenia podtrzymującego. Pacjenci, u których stężenie kwasu moczowego w surowicywynosiło <6,0 mg/dl podczas 3 kolejnych badań, zostali wyłączeni z badania.

Stężenie kwasu moczowego w surowicy utrzymywało się na stałym poziomie w czasie całego badania(np. 91% i 93% pacjentów w początkowym etapie leczenia febuksostatem odpowiednio w dawce80 mg i 120 mg, miało stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl w miesiącu 36.).Dane pochodzące z trzech lat leczenia wykazały zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń dnymoczanowej z mniej niż 4% pacjentów wymagających leczenia w związku z zaostrzeniem (tj. ponad96% pacjentów nie wymagało leczenia w związku z zaostrzeniem) w miesiącach 16-24 i miesiącach30-36.

U 46% i 38% pacjentów, u których prowadzono leczenie podtrzymujące febuksostatem, odpowiednio,w dawce 80 mg lub 120 mg raz na dobę, podczas wizyty końcowej stwierdzono całkowity zanikwyczuwalnych guzków dnawych, zaobserwowanych na początku leczenia.

Badanie FOCUS (TMX-01-005) było 5-letnim badaniem klinicznym fazy 2, otwartym,wieloośrodkowym, rozszerzającym badaniem dotyczącym bezpieczeństwa stosowania,przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli 4-tygodniowy etap podawania febuksostatuw podwójnie zaślepiony sposób w badaniu TMX-00-004.

116 pacjentów zostało włączonych i otrzymało początkowo febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę.62% pacjentów nie wymagało dostosowania dawkowania w celu utrzymania stężenia kwasumoczowego w surowicy <6,0 mg/dl i 38% wymagało dostosowania dawkowania w celu osiągnięciakońcowej dawki podtrzymującej.

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 µmol/l) podczaswizyty końcowej był większy niż 80% (81-100%) dla każdej dawki febuksostatu.

Podczas badań klinicznych 3 fazy obserwowano niewielkie nieprawidłowości w testach czynnościwątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Podobne wyniki zgłaszano w przypadkuallopurynolu (4,2%) (patrz punkt 4.4). Zwiększone wartości TSH (>5,5 µIU/ml) obserwowanou pacjentów leczonych przez długi okres febuksostatem (5,5%) i u pacjentów leczonychallopurynolem (5,8%) w długotrwałych otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4).

Długotrwałe badania po wprowadzeniu do obrotu

Badanie CARES było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbąprowadzonym w celu wykazania równoważności, porównującym zdarzenia sercowo-naczyniowewystępujące przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z dnąmoczanową i ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie w tym: zawał mięśniasercowego, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zabiegi rewaskularyzacji naczyńserca lub mózgu, udar, hospitalizacja z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego, chorobanaczyń obwodowych lub cukrzyca z oznakami powikłań mikro- lub makronaczyniowych.W celu osiągnięcia stężenia kwasu moczowego w surowicy mniejszego niż 6,0 mg/dl, dawkęfebuksostatu podawano stopniowo, od 40 mg do 80 mg (niezależnie od czynności nerek) a dawkęallopurynolu zwiększano stopniowo o 100 mg w zakresie od 300 do 600 mg u pacjentów zprawidłową funkcją nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz w zakresie dawek od 200do 400 u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu CARES był czas przed wystąpieniem pierwszegociężkiego zdarzenia niepożądanego sercowo-naczyniowego (MACE – Major Adverse CardiacEvents), złożony z nieprowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego, nieprowadzącego do zgonuudaru, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i niestabilnej dławicy piersiowej z nagłąkoniecznością rewaskularyzacji wieńcowej.

Punkty końcowe (pierwszorzędowy i drugorzędowy) były analizowane w populacji zgodnej zzaplanowanym leczeniem (ITT - intention-to-treat analysis) włączając wszystkie osoby przydzieloneprzez randomizację, które otrzymały przynajmniej jedną dawkę produktu w badaniu z podwójnie ślepąpróbą.

14

Ogółem 56,6% pacjentów zakończyło badanie przed czasem i 45% pacjentów nie stawiło się nawszystkie zaplanowane w badaniu wizyty.

W sumie obserwowano 6190 pacjentów średnio przez 32 miesiące przy ekspozycji trwającej średnio728 dni w grupie pacjentów leczonych febuksostatem (n 3098) i 719 dni w grupie otrzymującejallopurynol (n 3092). Pierwszorzędowy punkt końcowy MACE wystąpił z podobną częstością wgrupie febuksostatu i allopurynolu (odpowiednio u 10,8% vs. 10,4% pacjentów; hazard względny [HR– hazard ratio] 1,03; obustronny powtórzony przedział ufności 95 % [CI – confidence interval] 0,87-1,23).

W analizie poszczególnych składowych MACE odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowychbył wyższy w przypadku febuksostatu niż w przypadku allopurynolu (4,3% vs. 3,2% pacjentów, HR1,34; 95% CI 1,03–1,73). Odsetek innych składowych MACE był podobny w grupie febuksostatu iallopurynolu tj. nieprowadzący do zgonu zawał mięśnia sercowego (3,6% vs. 3,8% pacjentów; HR0,93; 95% CI 0,72-1,21), nieprowadzący do zgonu udar (2,3% vs. 2,3% pacjentów; HR 1,01; 95% CI0,73-1,41) i nagła rewaskularyzacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6% vs. 1,8%pacjentów, HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26). Odsetek śmiertelności ze wszystkich powodów był równieżwyższy dla febuksostatu niż dla allopurynolu (7,8% vs. 6,4% pacjentów; HR 1,22 95% CI 1,01-1,47),co było spowodowane głównie przez wyższy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych wtej grupie (patrz punkt 4.4).

Odsetek potwierdzonych hospitalizacji z powodu niewydolności serca, przyjęć do szpitala związanychzaburzeniami rytmu serca niezwiązanych z niedokrwieniem, żylnymi zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi i hospitalizacji z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego był porównywalny dlafebuksostatu i allopurynolu.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych uczestników maksymalne stężenia w osoczu krwi (Cmax) i pole pod krzywą stężeniaw osoczu w funkcji czasu (AUC) dla febuksostatu zwiększały się proporcjonalnie do dawki, popojedynczej dawce i dawkach wielokrotnych z zakresu 10 mg do 120 mg. Dla zakresu dawek 120 mgdo 300 mg obserwuje się większe niż proporcjonalne zwiększenie wartości AUC dla febuksostatu. Niestwierdza się istotnej kumulacji leku podczas podawania dawek z zakresu 10 mg do 240 mg co24 godziny. Dla febuksostatu stwierdzono średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/2)wynoszący około 5 do 8 godzin.

Przeprowadzono analizy farmakokinetyczne lub farmakodynamiczne populacji wśród 211 pacjentówz hiperurykemią i dną moczanową leczonych febuksostatem w dawce 40 mg-240 mg raz na dobę.Ogólnie parametry farmakokinetyczne febuksostatu oszacowane w tych analizach są zgodnez parametrami uzyskanymi u zdrowych uczestników, co wskazuje, że zdrowi uczestnicy sąreprezentatywni dla oceny farmakokinetyki i (lub) farmakodynamiki w populacji pacjentów z dnąmoczanową.

Wchłanianie

Febuksostat jest szybko (tmax 1,0-1,5 h) i dobrze wchłaniany (co najmniej 84%). Po jednokrotnym lubwielokrotnym podaniu dawek 80 mg i 120 mg raz na dobę stężenie Cmax wynosiło odpowiednio2,8-3,2 µg/ml i 5,0-5,3 µg/ml. Bezwzględna dostępność biologiczna febuksostatu w postaci tableteknie została zbadana.

Po doustnym podaniu wielokrotnych dawek 80 mg raz na dobę lub pojedynczej dawki 120 mgz posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów nastąpiło zmniejszenie wartości Cmax odpowiednio o 49% i38% oraz zmniejszenie wartości AUC odpowiednio o 18% i 16%. Nie zaobserwowano natomiastżadnej klinicznie istotnej zmiany procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicyw testach (dawka wielokrotna 80 mg). Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie odposiłków.

Dystrybucja

15

Objętość dystrybucji febuksostatu w stanie stacjonarnym (Vss/F) waha się w zakresie od 29 l do 75 lpo podaniu doustnym dawek 10-300 mg. Febuksostat wiąże się z białkami osocza w około 99,2%(głównie z albuminami); wskaźnik ten utrzymuje się na stałym poziomie w zakresie stężeń osiąganychza pomocą dawek 80 mg i 120 mg. Aktywne metabolity wiążą się z białkami osocza w zakresie odokoło 82% do 91%.

Metabolizm

Febuksostat jest w znacznym stopniu metabolizowany poprzez koniugację za pośrednictwem układuenzymu UDP-glukuronozylotransferazy (UDPGT) oraz oksydację za pośrednictwem układucytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe,z których trzy występują w osoczu krwi ludzkiej. Badania in vitro z ludzkimi mikrosomami wątrobywykazały, że te metabolity utleniające są tworzone głównie przez CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lubCYP2C9, a glukuronid febuksostatu jest tworzony głównie przez UGT 1A1, 1A8 i 1A9.

Eliminacja

Febuksostat jest wydalany zarówno przez wątrobę, jak i nerki. Po podaniu doustnym dawki 80 mgfebuksostatu znakowanego radioizotopem 14C około 49% dawki produktu stwierdzano w moczuw postaci niezmienionej (3%), acyloglukuronidu substancji czynnej (30%), jego znanych metabolitówutleniających i ich koniugatów (13%) oraz innych nieznanych metabolitów (3%). Poza wydalaniemw moczu, około 45% dawki leku stwierdzano w kale w postaci niezmienionej (12%),acyloglukuronidu substancji czynnej (1%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów(25%) oraz innych nieznanych metabolitów (7%).

Zaburzenia czynności nerek

Po wielokrotnym podaniu dawek 80 mg febuksostatu u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lubciężkimi zaburzeniami czynności nerek wartość Cmax febuksostatu nie zmieniała się w porównaniuz pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Średnia całkowita wartość AUC dla febuksostatuzwiększała się około 1,8 razy od 7,5 gh/ml w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek do13,2 gh/ml w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wartości Cmax i AUCaktywnych metabolitów zwiększały się odpowiednio 2- i 4-krotnie. Nie ma jednak koniecznościzmiany dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Po wielokrotnym podaniu dawki 80 mg febuksostatu u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby wartościCmax i AUC febuksostatu i jego metabolitów nie zmieniały się znacząco w porównaniu z pacjentamiz prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań wśród pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha).

Wiek

Nie zaobserwowano znaczących zmian wartości AUC dla febuksostatu lub jego metabolitów powielokrotnym podaniu doustnym dawek febuksostatu osobom w podeszłym wieku w porównaniu zmłodszymi zdrowymi uczestnikami.

Płeć

Po wielokrotnym podaniu doustnym dawek febuksostatu stwierdzono większe wartości Cmax i AUCodpowiednio o 24% i 12% u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Niemniej wartości Cmax i AUCskorygowane ze względu na masę ciała były podobne dla obu płci. Nie jest wymagana modyfikacjadawki w związku z płcią pacjenta.

16

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania toksyczne leku podczas badań nieklinicznych obserwowano zwykle po ekspozycji większejod maksymalnej ekspozycji na lek u człowieka.

Modele farmakokinetyczne i symulowana analiza danych z badań przeprowadzonych na szczurachsugerują, że w przypadku jednoczesnego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny/azatiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej poprzedniej przepisanej dawki wcelu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkty 4.4 i 5.3).

Karcynogeneza, mutageneza, zaburzenie płodności

U samców szczurów stwierdzono statystycznie znaczące zwiększenie częstości występowanianowotworów pęcherza moczowego (brodawczak lub rak z komórek nabłonka przejściowego) jedyniez towarzyszącymi złogami ksantyny w grupie otrzymującej duże dawki, odpowiadające około 11-krotności ekspozycji u ludzi. Nie nastąpiło znaczące zwiększenie częstości występowania żadnychinnych typów nowotworów u samców albo u samic myszy lub szczurów. Uważa się, że obserwacje tesą efektem metabolizmu puryny i składu moczu specyficznego dla gatunku i nie mają znaczeniaw praktyce klinicznej.

Standardowy zestaw testów genotoksyczności nie ujawnił żadnych biologicznie istotnych działańgenotoksycznych febuksostatu.

Stwierdzono, że febuksostat w dawkach doustnych do 48 mg/kg m.c./dobę nie wpływa na płodnośći zdolności rozrodcze u samców i samic szczurów.

Nie zaobserwowano dowodów zaburzenia płodności, działań teratogennych ani innego szkodliwegowpływu na płód w wyniku stosowania febuksostatu. W przypadku toksycznego oddziaływania namatkę dużych dawek i towarzyszącego zmniejszonego wskaźnika odstawienia potomstwa od piersi,dochodziło do ograniczenia rozwoju potomstwa u szczurów po ekspozycji odpowiadającej 4,3-krotności ekspozycji u ludzi. Badania teratologiczne, przeprowadzone na ciężarnych samicachszczurów po ekspozycji odpowiadającej około 4,3-krotności i ciężarnych samicach królików poekspozycji odpowiadającej około 13-krotności ekspozycji u ludzi nie ujawniły działań teratogennych.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystalicznaHydroksypropylocelulozaKroskarmeloza sodowa

Krzemionka koloidalna, uwodnionaMagnezu stearynian

Otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowyMakrogol 3350

Tytanu dwutlenek (E 171)Talk

Żelaza tlenek, czerwony (E 172)

17

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister (PVC/PVDC/PVC//Aluminium) zawierający 14, 28, 56 lub 84 tabletki powlekane, wtekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

14 tabletek powlekanych: EU/1/18/1347/00128 tabletek powlekanych: EU/1/18/1347/00256 tabletek powlekanych: EU/1/18/1347/00384 tabletki powlekane: EU/1/18/1347/004

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28/03/2019

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej EuropejskiejAgencji Leków http://www.ema.europa.eu.

18

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Febuxostat Krka 120 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 120 mg febuksostatu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

- laktoza: 109 mg

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka)

Brązowożółte, lekko obustronnie wypukłe tabletki powlekane w kształcie kapsułki z linią podziału poobu stronach. Wymiary tabletki: około 19 mm x 8 mm. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jejprzełamanie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Febuxostat Krka jest wskazany w leczeniu przewlekłej hiperurykemii w chorobach,w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych (w tym guzki dnawe i (lub) zapaleniestawów dnawe czynne lub w wywiadzie).

Produkt leczniczy Febuxostat Krka jest wskazany w zapobieganiu i leczeniu hiperurykemii udorosłych pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym dowysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. Tumor Lysis Syndrome – TLS).

Produkt leczniczy Febuxostat Krka jest wskazany do stosowania u dorosłych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dna moczanowa: Zalecana doustna dawka produktu Febuxostat Krka to 80 mg raz na dobę,niezależnie od spożycia posiłku. Jeśli po 2-4 tygodniach leczenia stężenie kwasu moczowego wsurowicy krwi jest >6 mg/dl (357 µmol/l), można rozważyć zastosowanie produktu Febuxostat Krka wdawce 120 mg raz na dobę.

Działanie produktu Febuxostat Krka jest na tyle szybkie, że umożliwia kontrolę stężenia kwasumoczowego w surowicy po 2 tygodniach. Celem terapeutycznym jest zmniejszenie i utrzymaniestężenia kwasu moczowego w surowicy krwi na poziomie poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l).

Zaleca się profilaktykę przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrzpunkt 4.4).

Zespół rozpadu guza:

19

Zalecana doustna dawka produktu Febuxostat Krka to 120 mg raz na dobę, niezależnie od spożyciaposiłku.

Przyjmowanie produktu Febuxostat Krka należy rozpocząć dwa dni przed rozpoczęciem terapii lekamicytotoksycznymi i kontynuować przez przynajmniej 7 dni; jednakże leczenie można przedłużyć do 9dni, zgodnie z czasem trwania chemioterapii i oceną kliniczną.

Osoby w wieku podeszłym

Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały w pełni ocenione u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, patrz punkt 5.2).Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu nie zostały zbadane u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha).

Dna moczanowa: zalecana dawka u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami wątroby to 80 mg. Dostępnesą ograniczone informacje od pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

Zespół rozpadu guza (TLS): w badaniu głównym fazy 3 (FLORENCE) tylko pacjenci z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby byli wyłączeni z udziału w badaniu. U pacjentów biorących udział wbadaniu nie było konieczne dostosowanie dawki ze względu na zaburzenia czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Febuxostat Krka u dzieci w wiekuponiżej 18 lat. Brak jest dostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie doustne

Febuxostat Krka należy przyjmować doustnie i można go przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną wpunkcie 6.1 (patrz także punkt 4.8).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Leczenie przewlekłej hiperurykemii

Należy unikać leczenia febuksostatem u pacjentów z istniejącymi uprzednio ciężkimi chorobamiukładu sercowo-naczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar lub niestabilna dławica piersiowa),chyba że nie ma innych opcji terapeutycznych.

Liczbowo większą częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych APTC (punkty końcowe określonezgodnie z Anti Platelet Trialists’ Collaboration (APTC) obejmujące zgon w wyniku zaburzeńsercowo-naczyniowych, zawał serca nie prowadzący do zgonu, udar nie prowadzący do zgonu)zaobserwowano w łącznej grupie pacjentów leczonej febuksostatem w porównaniu do grupy leczonejallopurynolem w badaniach APEX i FACT (1,3 w porównaniu do 0,3 zdarzeń na 100 pacjentolat), alenie w badaniu CONFIRMS (patrz punkt 5.1 gdzie podane są szczegółowe informacje dotyczącebadań). Częstość zgłaszanych przez badacza zdarzeń sercowo-naczyniowych APTC w połączonychbadaniach 3 fazy (badania APEX, FACT i CONFIRMS) wyniosła 0,7 w porównaniu z 0,6 zdarzeń na

20

100 pacjentolat. W długotrwałych badaniach rozszerzonych częstość zgłaszanych przez badaczazdarzeń sercowo-naczyniowych wyniosła odpowiednio 1,2 zdarzeń na 100 pacjentolat dlafebuksostatu i 0,6 zdarzeń na 100 pacjentolat dla allopurynolu. Nie stwierdzono statystycznieznamiennych różnic i nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego z febuksostatem. Rozpoznaneczynniki ryzyka u tych pacjentów obejmowały miażdżycę i (lub) zawał mięśnia sercowego lubzastoinową niewydolność serca w wywiadzie.

W badaniu porejestracyjnym CARES (patrz punkt 5.1 aby zapoznać się ze szczegółami badania)odsetek występowania ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE – Major Adverse CardiacEvents) był podobny u pacjentów leczonych febuksostatem oraz leczonych allopurynolem (HR 1,03;95% CI 0,87–1,23), ale odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych był wyższy w (4,3% vs.3,2% pacjentów, HR 1,34; 95% CI 1,03–1,73).

Zapobieganiu i leczenie przewlekłej hiperurykemii u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołurozpadu guza (TLS)

U pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym dowysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza, leczonych febuksostatem należy ściślemonitorować czynność serca jeżeli jest to uzasadnione klinicznie.

Alergia/nadwrażliwość na produkt leczniczy

Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcjialergicznych/nadwrażliwości, w tym zagrażającego życiu zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznegomartwiczego oddzielania się naskórka oraz ostrych reakcji anafilaktycznych/wstrząsu. W większościprzypadków reakcje te występowały podczas pierwszego miesiąca leczenia febuksostatem. Uniektórych pacjentów (nie u wszystkich) występowały zaburzenia czynności nerek i (lub) wcześniejszanadwrażliwość na allopurynol. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje z eozynofilią iobjawami ogólnoustrojowymi (ang. DRESS - Drug Reaction with Eosinophilia and SystemicSymptoms) były w niektórych przypadkach związane z gorączką, zaburzeniami hematologicznymi,zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych i ściśle monitorować wkierunku wystąpienia objawów reakcji alergicznych/reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8).Leczenie febuksostatem należy natychmiast przerwać w razie wystąpienia ciężkich reakcjialergicznych/nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, ponieważ wczesne odstawienie dajelepsze rokowanie. Jeżeli u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna/nadwrażliwości, w tym zespółStevensa-Johnsona i ostra reakcja anafilaktyczna/wstrząs, ponowne leczenie febuksostatem u tegopacjenta jest niedopuszczalne.

Ostre napady dny (zaostrzenia dny moczanowej)

Leczenia febuksostatem nie należy rozpoczynać do chwili całkowitego ustąpienia ostrego napadu dnymoczanowej. Zaostrzenie dny moczanowej może wystąpić w trakcie rozpoczynania leczenia wskutekzmian stężenia kwasu moczowego w surowicy, wynikających z uwolnienia moczanu ze złogów wtkankach (patrz punkt 4.8 i 5.1). Podczas rozpoczynania leczenia febuksostatem zaleca się profilaktykęlekami z grupy NLPZ lub kolchicyną przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6miesięcy (patrz punkt 4.2).

W razie wystąpienia zaostrzenia dny w trakcie leczenia febuksostatem, produktu nie należy odstawiać.Zaostrzenie dny moczanowej można równocześnie leczyć w sposób odpowiedni dla danego pacjenta.Stałe leczenie febuksostatem zmniejsza częstość i nasilenie zaostrzeń dny.

Odkładanie się złogów ksantyny

U pacjentów ze znacznie przyspieszonym tempem wytwarzania moczanu (np. nowotwór złośliwy ileczenie przeciwnowotworowe, zespół Lescha-Nyhana) bezwzględne stężenie ksantyny w moczumoże w rzadkich przypadkach wzrosnąć na tyle, że możliwe będzie odkładanie się jej złogów w

21

drogach moczowych. Tego zjawiska nie zaobserwowano w głównym badaniu klinicznym febuksostatustosowanego w zespole rozpadu guza (TLS). Ze względu na brak doświadczeń dotyczącychfebuksostatu, nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z zespołem Lescha-Nyhana.

Merkaptopuryna/azatiopryna

Nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów leczonych równocześnie merkaptopuryną/azatiopryną ze względu na powodowane przez febuksostat hamowanie oksydazy ksantynowej (XO) comoże powodować zwiększenie stężenia merkaptopuryny/azatiopryny w osoczu i prowadzić dociężkiej toksyczności. Nie przeprowadzono badań interakcji u ludzi.

Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania obu tych leków, zaleca się zmniejszenie dawkimerkaptopuryny/azatiopryny. W oparciu o modele i symulowaną analizę danych z badańprzedklinicznych na szczurach, w przypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkęmerkaptopuryny/azatiopryny należy zmniejszyć do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej,w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkty 4.5 i 5.3).

Pacjentów należy ściśle monitorować a dawki merkaptopuryny/azatiopryny należy następniedostosować na podstawie oceny odpowiedzi na leczenie i wystąpienia objawów toksyczności.

Pacjenci po przeszczepach narządów

Ponieważ brak doświadczenia dotyczącego stosowania produktu u pacjentów po przeszczepachnarządów, nie zaleca się stosowania febuksostatu u takich pacjentów (patrz punkt 5.1).

Teofilina

U zdrowych ochotników jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i pojedynczej dawki400 mg teofiliny nie wykazało jakiejkolwiek interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5).Febuksostat w dawce 80 mg może być stosowany u pacjentów leczonych równocześnie teofiliną bezryzyka wystąpienia podwyższenia stężenia teofiliny w osoczu. Brak danych dla febuksostatu w dawce120 mg.

Zaburzenia wątroby

W trakcie połączonych badań klinicznych fazy 3 zaobserwowano łagodne zaburzenia w testachczynnościowych wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Wykonanie testuczynnościowego wątroby jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem, a następnieokresowo w oparciu o ocenę kliniczną (patrz punkt 5.1).

Zaburzenia tarczycy

W długofalowych otwartych badaniach rozszerzonych zaobserwowano zwiększone stężenia TSH(>5,5 µIU/ml) u pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem (5,5%). Konieczna jest ostrożnośćpodczas stosowania febuksostatu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy (patrz punkt 5.1).

Substancje pomocnicze

Febuxostat Krka zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoboremlaktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni stosować tego produktuleczniczego.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznajesię za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Merkaptopuryna/azatiopryna

22

W oparciu o mechanizm działania hamującego XO przez febuksostat, nie zaleca się równoczesnegostosowania tych leków. Hamowanie oksydazy ksantynowej (XO) przez febuksostat może powodowaćzwiększenie stężenia tych leków w osoczu, co prowadzi do toksyczności. Nie przeprowadzono badańinterakcji leków (oprócz teofiliny) metabolizowanych przez oksydazę ksantynową (XO) i febuksostatuu ludzi.

W oparciu o modele i symulowaną analizę danych z badań przedklinicznych na szczurach, wprzypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny/azatiopryny należyzmniejszyć do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej (patrz punkty 4.4 i 5.3).

Nie przeprowadzono badań interakcji febuksostatu z innymi cytotoksycznymi lekamichemoterapeutycznymi. W badaniu głównym w zespole rozpadu guza podawano febuksostat w dawce120 mg na dobę pacjentom poddawanym różnym rodzajom chemioterapii, w tym terapiiprzeciwciałami monoklonalnymi. Jednakże, w badaniu tym nie badano interakcji występującychpomiędzy lekami ani interakcji lek-choroba. Dlatego nie można wykluczyć wystąpienia interakcjipodczas leczenia cytotoksycznego.

Rosiglitazon/substraty CYP2C8

Wykazano, iż febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8 in vitro. W badaniu, w którym wzięliudział zdrowi ochotnicy jednoczesne podanie 120 mg febuksostatu raz na dobę i pojedynczej dawki 4mg rosiglitazonu doustnie nie miało wpływu na farmakokinetykę rosiglitazonu i jego metabolitu N-desmetyl rosiglitazonu, co wskazuje, że febuksostat nie jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. W związku ztym nie jest wymagana jakakolwiek zmiana dawkowania podczas jednoczesnego podawaniafebuksostatu i rosiglitazonu lub innych substratów CYP2C8.

Teofilina

Przeprowadzono badanie interakcji dla febuksostatu u zdrowych ochotników, aby ocenić czyhamowanie XO może prowadzić do wzrostu stężenia teofiliny w osoczu, tak jak zgłaszano dla innychinhibitorów XO. Wyniki badania wykazały, iż jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg razna dobę z pojedynczą dawką 400 mg teofiliny nie ma wpływu na farmakokinetykę lub bezpieczeństwostosowania teofiliny. Z tego względu nie zaleca się zachowania specjalnej ostrożności w przypadkurównoczesnego podawania febuksostatu w dawce 80 mg oraz teofiliny. Brak danych dla febuksostatuw dawce 120 mg.

Naproksen i inne inhibitory glukuronidacji

Metabolizm febuksostatu zależy od enzymów glukuronylotransferaza (UGT). Produkty lecznicze,które hamują glukuronidację, takie jak leki z grupy NLPZ i probenecyd, mogą teoretycznie wpływaćna eliminację febuksostatu. U zdrowych uczestników badań równoczesne stosowanie febuksostatu inaproksenu w dawce 250 mg dwa razy na dobę było związane ze zwiększoną ekspozycją nafebuksostat (Cmax 28%, AUC 41% i t1/2 26%). W badaniach klinicznych stosowanie naproksenu lubinnych leków z grupy NLPZ/inhibitorów COX-2 nie było związane z żadnym klinicznie istotnymzwiększeniem częstości zdarzeń niepożądanych.

Febuksostat może być podawany jednocześnie z naproksenem bez konieczności modyfikacji dawkifebuksostatu lub naproksenu.

Leki indukujące glukuronidację

Leki silnie indukujące enzymy UGT mogą potencjalnie prowadzić do zwiększenia metabolizmui zmniejszenia skuteczności febuksostatu. Z tego względu zaleca się kontrolowanie stężenia kwasumoczowego w surowicy krwi przez 1-2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia silnym lekiem indukującymglukuronidację. Z drugiej strony, przerwanie leczenia lekiem indukującym może doprowadzić dozwiększonych stężeń febuksostatu w osoczu.

23

Kolchicyna/indometacyna/hydrochlorotiazyd/warfaryna

Febuksostat może być podawany jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez koniecznościmodyfikacji dawki febuksostatu lub drugiej równocześnie stosowanej substancji czynnej.

Nie jest wymagana modyfikacja dawki febuksostatu w przypadku jednoczesnego podawania zhydrochlorotiazydem.

Nie jest konieczna modyfikacja dawki warfaryny w przypadku jednoczesnego podawania zfebuksostatem. Podawanie febuksostatu (80 mg lub 120 mg raz na dobę) jednocześnie z warfaryną niewpływało na farmakokinetykę warfaryny u zdrowych ochotników. Wskaźnik INR i aktywnośćczynnika krzepnięcia VII również nie uległy zmianie po jednoczesnym podawaniu febuksostatu.

Dezypramina/substraty CYP2D6

Wykazano, że febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6 in vitro. W badaniu zdrowychochotników dawka 120 mg febuksostatu raz na dobę powodowała zwiększenie średnio o 22% wartościAUC dla dezypraminy, substratu CYP2D6, wskazując na potencjalne słabe działanie hamującefebuksostatu na enzym CYP2D6 in vivo. Z tego względu nie należy się spodziewać, że jednoczesnepodawanie febuksostatu z innymi substratami CYP2D6 będzie wymagać modyfikacji dawki tychleków.

Leki zobojętniające sok żołądkowy

Wykazano, że jednoczesne zażycie leku zobojętniającego sok żołądkowy, zawierającegowodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, opóźnia wchłanianie febuksostatu (o około 1 godzinę) iwywołuje zmniejszenie o 32% stężenia Cmax, natomiast nie zaobserwowano znaczącej zmianywartości AUC. Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie od stosowania lekówzobojętniających sok żołądkowy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Z danych otrzymanych z bardzo ograniczonej liczby przypadków stosowania produktu leczniczego wokresie ciąży nie wynika szkodliwe działanie febuksostatu na przebieg ciąży lub stan zdrowiapłodu/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwegowpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, lub przebieg porodu (patrz punkt 5.3).Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Febuksostatu nie należy stosować w okresieciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy febuksostat przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazałyprzenikanie tej substancji czynnej do mleka i zaburzenia rozwoju karmionych młodych. Nie możnawykluczyć ryzyka u niemowlęcia karmionego piersią. Febuksostatu nie należy stosować w trakciekarmienia piersią.

Płodność

W przeprowadzonych na zwierzętach badaniach dotyczących wpływu na reprodukcję nie wykazanozależnego od dawki niekorzystnego wpływu na płodność (przy stosowaniu w dawce do 48mg/kg/dobę) (patrz punkt 5.3). Wpływ produktu Febuxostat Krka na płodność u ludzi nie jest znany.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

24

Zgłaszano związane ze stosowaniem febuksostatu reakcje niepożądane, takie jak senność, zawrotygłowy, parestezje i niewyraźne widzenie. Pacjenci powinni zachować ostrożność w trakcieprowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn lub podejmowania niebezpiecznych czynności dochwili, gdy będą w dostatecznym stopniu pewni, że produkt Febuxostat Krka nie wpływaniekorzystnie na ich zdolność do wykonywania tych czynności.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane w badaniach klinicznych (4072 pacjentów leczonych conajmniej jedną dawką – od 10 mg do 300 mg) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentówz dną moczanową to zaostrzenie dny moczanowej, zaburzenia czynności wątroby, biegunka, nudności,ból głowy, wysypka i obrzęk. Te działania niepożądane miały przeważnie łagodne lub umiarkowanenasilenie. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie ciężkie przypadki reakcjinadwrażliwości na febuksostat, niektóre z nich związane były z objawami ogólnoustrojowymi orazrzadkie przypadki nagłego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Poniżej wymienione są częste (≥1/100 do <1/10), niezbyt częste (≥1/1 000 do <1/100) i rzadkie(1/10 000 do <1/1000) działania niepożądane, występujące u pacjentów leczonych febuksostatem.Częstość występowania została podana w oparciu o badania i doświadczenie po wprowadzeniuproduktu do obrotu, u pacjentów z dną moczanową.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1: Działania niepożądane związane z leczeniem w badaniach klinicznych fazy 3, długotrwałychbadaniach rozszerzonych oraz po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z dną moczanową. Zaburzenia krwi i układu Rzadko

chłonnego Pancytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza*Zaburzenia układu Rzadko

immunologicznego Reakcja anafilaktyczna*, nadwrażliwość na produkt*Zaburzenia Niezbyt często

endokrynologiczne Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego (TSH)Zaburzenia oka Rzadko

Niewyraźne widzenie Zaburzenia metabolizmu i Często***

odżywiania Zaostrzenie dny moczanowej Niezbyt często

Cukrzyca, hiperlipidemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie masy ciałaRzadko

Zmniejszenie masy ciała, nasilony apetyt, jadłowstrętZaburzenia psychiczne Niezbyt często

Zmniejszone libido, bezsenność Rzadko Nerwowość

Zaburzenia układu Często

nerwowego Ból głowy Niezbyt często

Zawroty głowy, parestezje, niedowład połowiczy, senność, zaburzeniasmaku, niedoczulica, osłabienie węchu

Zaburzenia ucha i błędnika Rzadko

Szumy uszne

25

Zaburzenia serca Niezbyt często

Migotanie przedsionków, kołatanie serca, nieprawidłowy zapis EKG, blok lewej odnogi pęczka Hisa (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”), częstoskurcz zatokowy (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”) Rzadko

Nagły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych*Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często

Nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uderzenia gorąca, krwawienie (patrzpunkt „Zespół rozpadu guza”)

Zaburzenia układu Niezbyt często

oddechowego, klatki Duszność, zapalenie oskrzeli, infekcja górnych dróg oddechowych, kaszelpiersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit Często

Biegunka**, nudności Niezbyt często

Ból brzucha, wzdęcia, refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, suchośćbłony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, zaparcie, częste wypróżnianie,wzdęcia z oddawaniem wiatrów, dyskomfort żołądkowo-jelitowyRzadko

Zapalenie trzustki, owrzodzenie jamy ustnejZaburzenia wątroby i dróg Często

żółciowych Zaburzenia czynności wątroby** Niezbyt często

Kamica żółciowa Rzadko

Zapalenie wątroby, żółtaczka*, uszkodzenie wątroby*Zaburzenia skóry i tkanki Często

podskórnej Wysypka (w tym różne rodzaje wysypki występujące z mniejszą częstością, patrz poniżej)

Niezbyt często

Zapalenie skóry, pokrzywka, świąd, zmiana zabarwienia skóry, zmianyskórne, wybroczyny, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamkowa,wysypka grudkowa

Rzadko

Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, zespół Stevensa-Johnsona*, obrzęk naczynioruchowy*, reakcje na lek z eozynofilią iobjawami ogólnoustrojowymi*, uogólniona wysypka (ciężka)*, rumień,wysypka złuszczająca, wysypka grudkowa, wysypka pęcherzykowa,wysypka krostkowa, wysypka swędząca*, wysypka rumieniowata, wysypkaodropodobna, łysienie, nadmierna potliwość

Zaburzenia mięśniowo- Niezbyt często

szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów, zapalenie stawów, bóle mięśni, bóle mięśniowo-stawowe,

osłabienie mięśni, kurcze mięśni, nadmierne napięcie mięśni, zapaleniekaletki Rzadko

Rabdomioliza*, sztywność stawów, sztywność mięśniowo-stawowaZaburzenia nerek i dróg Niezbyt często

moczowych Niewydolność nerek, kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz, białkomocz

Rzadko

Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek*, parcie na moczZaburzenia układu Niezbyt często rozrodczego i piersi Zaburzenia

erekcji

Zaburzenia ogólne i stany w Często

miejscu podania Obrzęk

Niezbyt często

26

Zmęczenie, ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowejRzadko Pragnienie

Badania diagnostyczne Niezbyt często

Zwiększenie stężenia amylazy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi,zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów,zwiększenie stężenia kreatyny we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny wekrwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia mocznikawe krwi, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, zwiększenie stężeniacholesterolu we krwi, zmniejszenie stężenia hematokrytu, zwiększeniestężenia dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia potasuwe krwi Rzadko

Zwiększenie stężenia glukozy we krwi, czas kaolinowo-kefalinowy,,zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zwiększenie aktywnościfosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazykreatynowej we krwi*

* Działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.** Związana z leczeniem, o podłożu niezakaźnym biegunka i nieprawidłowe wyniki testówczynnościowych wątroby zaobserwowane w połączonych badaniach fazy 3 są częstsze u pacjentówjednocześnie leczonych kolchicyną.

*** Patrz punkt 5.1 w celu zapoznania się z informacjami dotyczącymi częstości przypadkówzaostrzenia dny moczanowej w poszczególnych randomizowanych, kontrolowanych badaniach fazy 3.

Opis wybranych działań niepożądanych

Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcjinadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania sięnaskórka i reakcji anafilaktycznych/wstrząsu, po przyjęciu febuksostatu. Zespół Stevensa-Johnsona itoksyczne martwicze oddzielanie się naskórka charakteryzują się nasilającą się wysypką skórną zpęcherzami lub uszkodzeniem błon śluzowych i podrażnieniem oczu. Reakcji nadwrażliwości nafebuksostat mogą towarzyszyć następujące objawy: reakcje skórne w postaci naciekowych zmiangrudkowo-plamkowych, uogólnionych lub złuszczających wysypek, zmiany skórne, obrzęk twarzy,gorączka, nieprawidłowości w składzie krwi takie jak trombocytopenia i eozynofilia oraz zmiany wobrębie pojedynczych organów lub wielu narządów (wątroba i nerki, w tym cewkowo-śródmiąższowezapalenie nerek) (patrz punkt 4.4).

Zaostrzenia dny moczanowej obserwowano często wkrótce po rozpoczęciu leczenia i podczaspierwszych miesięcy leczenia. Następnie, częstość zaostrzenia dny moczanowej malała z upływemczasu. Zaleca się stosowanie leczenia profilaktycznego przeciw dnie (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zespół rozpadu guza

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W podstawowym randomizowanym badaniu klinicznym fazy 3, z podwójnie ślepą próbą,FLORENCE (FLO-01), w którym porównywano febuksostat i allopurynol (346 pacjentówpoddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiemwystąpienia zespołu rozpadu guza), tylko u 22 (6,4%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane, tojest u 11 (6,4%) pacjentów w każdej leczonej grupie. Większość działań niepożądanych była albołagodna albo umiarkowana.

Ogólnie, badanie FLORENCE nie wykazało żadnych szczególnych zagrożeń w kwestiibezpieczeństwa ponad doświadczenia uzyskane uprzednio z febuksostatem w leczeniu dnymoczanowej, z wyjątkiem trzech poniższych działań niepożądanych (podanych powyżej w tabeli 1).

Zaburzenia serca:

27

Niezbyt często: blok lewej odnogi pęczka Hisa, częstoskurcz zatokowy

Zaburzenia naczyniowe: Niezbyt często: krwawienie

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania należy zastosować u pacjentów leczenie objawowe i wspomagające.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty przeciw dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasumoczowego, kod ATC: M04AA03

Mechanizm działania

Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryny u ludzi i jest wytwarzany wkaskadzie hipoksantyna  ksantyna  kwas moczowy. Oba etapy w powyższych transformacjach sąkatalizowane przez oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolu i osiągaswoje działanie terapeutyczne polegające na zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego w surowicykrwi poprzez selektywne hamowanie XO. Febuksostat to silny, niepurynowy selektywny inhibitor XO(NP-SIXO) z wartością hamowania Ki in vitro poniżej jednego nanomola. Wykazano, że febuksostatsilnie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane postacie XO. W stężeniach terapeutycznychfebuksostat nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryny lub pirymidyny,mianowicie deaminazy guaniny, fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej,fosforybozylotransferazy orotanowej, dekarboksylazy monofosforanu orotydyny lub fosforylazynukleozydów purynowych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dna moczanowa

Skuteczność kliniczną febuksostatu wykazano w trzech podstawowych badaniach klinicznych 3 fazy(dwa zasadnicze badania APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS opisane poniżej), któreprzeprowadzono z udziałem 4101 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. W każdympodstawowym badaniu klinicznym 3 fazy febuksostat wykazywał się lepszą zdolnością dozmniejszania i utrzymywania stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi w porównaniu zallopurynolem. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniach APEX i FACT byłodsetek pacjentów, u których ostatnie 3 comiesięczne wyniki pomiarów stężenia kwasu moczowego wsurowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl (357 µmol/l). W dodatkowym badaniu fazy 3 CONFIRMS,którego wyniki zostały udostępnione po uzyskaniu pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotufebuksostatu, pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u którychwyniki pomiarów stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl przy wizyciekońcowej. Do badań tych nie włączono pacjentów po przeszczepach narządów (patrz punkt 4.2).

28

Badanie APEX: APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) byłorandomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 28 tygodni,wieloośrodkowym badaniem klinicznym 3 fazy. Dokonano randomizacji tysiąca siedemdziesięciudwóch (1072) pacjentów: placebo (n=134), febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę (n=267),febuksostat w dawce 120 mg raz na dobę (n=269), febuksostat w dawce 240 mg raz na dobę (n=134)lub allopurynol (300 mg raz na dobę [n=258] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny wsurowicy 1,5 mg/dl lub 100 mg raz na dobę [n=10] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyninyw surowicy w zakresie >1,5 mg/dl i 2,0 mg/dl). Jako dawkę oceny bezpieczeństwa zastosowanodawkę 240 mg febuksostatu (2-krotność zalecanej największej dawki).

Badanie APEX wykazało statystycznie istotną wyższość zarówno febuksostatu w dawce 80 mg raz nadobę, jak i febuksostatu w dawce 120 mg raz na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą standardowostosowane dawki allopurynolu 300 mg (n=258)/100 mg (n=10) w zakresie zmniejszania stężeniakwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l) (patrz Tabela 2 i Wykres 1).

Badanie FACT: FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) było randomizowanym,prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 52 tygodni, wieloośrodkowym badaniemklinicznym 3 fazy. Dokonano randomizacji siedmiuset sześćdziesięciu (760) pacjentów: febuksostat80 mg raz na dobę (n=256), febuksostat 120 mg raz na dobę (n=251) lub allopurynol 300 mg raz nadobę (n=253).

Badanie FACT wykazało statystycznie istotną wyższość zarówno febuksostatu w dawce 80 mg raz nadobę, jak i febuksostatu w dawce 120 mg raz na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą standardowostosowaną dawkę allopurynolu 300 mg w zakresie zmniejszania i utrzymania stężenia kwasumoczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l).

W Tabeli 2 podsumowano wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego:

Tabela 2

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 µmol/l) Ostatnie trzy comiesięczne wizyty

Febuksostat Febuksostat 120 mg Allopurynol

Badanie 80 mg raz na dobę raz na dobę 300/100 mg raz na dobę1APEX 48%* 65% *, # 22%(28 tygodni) (n=262) (n=269) (n=268)FACT 53%* 62%* 21%(52 tygodnie) (n=255) (n=250) (n=251)Wyniki 51%* 63%*, # 22%sumaryczne (n=517) (n=519) (n=519)1 Wyniki od pacjentów otrzymujących 100 mg raz na dobę (n=10: pacjenci ze stężeniemkreatyniny w surowicy >1,5 i 2,0 mg/dl) lub 300 mg raz na dobę (n=509) zostałyzsumowane do analiz.

* p<0,001 w porównaniu z allopurynolem, # p<0,001 w porównaniu z dawką 80 mgFebuksostat zmniejszał stężenia kwasu moczowego w surowicy szybko i trwale. Zmniejszeniestężenia kwasu moczowego w surowicy do wartości <6,0 mg/dl (357 µmol/l) stwierdzano do wizyty wtygodniu 2., a następnie utrzymywało się przez cały okres leczenia. Średnie stężenia kwasumoczowego w surowicy wraz z upływem czasu dla każdej grupy leczenia w dwóch podstawowychbadaniach klinicznych 3 fazy są przedstawione na Wykresie 1.

Wykres 1 Średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi – połączone wyniki z podstawowych badań 3 fazy

29

11

10

Placebo

9

8

7

Allopurynol

6

Febuksostat 80 mg

5

4

Febuksostat 120 mg

3

2

Febuksostat 240 mg

BL 2 4 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Tydzień

BL=Początek badania SEM=błąd standardowy średniej

Uwaga: 509 pacjentów otrzymywało allopurynol 300 mg raz na dobę; 10 pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 i ≤2,0 mg/dl otrzymywało dawkę 100 mg raz na dobę (10 pacjentów z 268 w badaniu APEX).

Dawkę 240 mg febuksostatu zastosowano w celu oceny bezpieczeństwa stosowaniafebuksostatu w dawce dwukrotnie większej od zalecanej maksymalnej dawki.

Badanie CONFIRMS: badanie CONFIRMS było randomizowanym, kontrolowanym badaniemklinicznym fazy 3. prowadzonym przez okres 26 tygodni, mającym na celu ocenę bezpieczeństwastosowania i skuteczności febuksostatu w dawkach 40 mg i 80 mg w porównaniu do allopurynolu wdawce 300 mg lub 200 mg, u pacjentów z dną moczanową i hiperurykemią. Dokonano randomizacjidwóch tysięcy dwustu sześćdziesięciu dziewięciu (2269) pacjentów: febuksostat w dawce 40 mg razna dobę (n=757), febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę (n=756) lub allopurynol w dawce300/200 mg raz na dobę (n=756). U przynajmniej 65% pacjentów występowały łagodne doumiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-89 ml/min). Prowadzenie leczeniazapobiegającego zaostrzeniu dny moczanowej było obowiązkowe przez okres 26 tygodni.Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej(357 µmol/l) wynosił, odpowiednio, 45 % w przypadku febuksostatu w dawce 40 mg, 67% wprzypadku febuksostatu w dawce 80 mg i 42% w przypadku allopurynolu w dawce 300/200 mg.

Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów z niewydolnością nerek

W badaniu APEX oceniono skuteczność leku u 40 pacjentów z niewydolnością nerek (tzn.wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl). U pacjentów zniewydolnością nerek, którzy zostali zrandomizowani do otrzymywania allopurynolu, dawkęograniczono do 100 mg raz na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnięto dla febuksostatu u44% (80 mg raz na dobę), 45% (120 mg raz na dobę) i 60% (240 mg raz na dobę) pacjentów wporównaniu z 0% w grupach otrzymujących allopurynol w dawce 100 mg raz na dobę i placebo.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic procentowego zmniejszenia stężenia kwasumoczowego w surowicy u zdrowych uczestników, bez względu na czynność nerek (58% w grupie zprawidłową czynnością nerek i 55% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek).

W badaniu CONFIRMS dokonano prospektywnej analizy u pacjentów z dną moczanową izaburzeniem czynności nerek i wykazano, że febuksostat był znacznie bardziej skuteczny wzmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do <6,0 mg/dl w porównaniu do allopurynolu wdawce 300 mg/200 mg u pacjentów z dną moczanową i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniamiczynności nerek (65% badanych pacjentów).

30

Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy≥10 mg/dl

U około 40% pacjentów (połączone wyniki badań APEX i FACT) stwierdzono początkowe stężeniekwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl. W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy(stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas ostatnich trzech wizyt) osiągnięto dlafebuksostatu u 41% (80 mg raz na dobę), 48% (120 mg raz na dobę) i 66% (240 mg raz na dobę)pacjentów w porównaniu z 9% w grupie leczonej allopurynolem w dawce 300 mg/100 mg raz na dobęi 0% w grupie otrzymującej placebo.

W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów, u których osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy(stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej) u pacjentów zpoczątkowym stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl, leczonych febuksostatem wdawce 40 mg raz na dobę wynosił odpowiednio 27% (66/249), dla febuksostatu w dawce 80 mg raz nadobę 49% (125/254) i dla allopurynolu w dawce 300/200 mg raz na dobę 31% (72/230).

Wyniki kliniczne: odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowejBadanie APEX: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia zapobiegającego, odsetekpacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupieotrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostat wdawce 80 mg (28%), allopurynol 300 mg (23%) i placebo (20%). Zaostrzenie następowało pozakończeniu okresu leczenia profilaktycznego i przemijało stopniowo wraz z upływem czasu. Od 46%do 55% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 28.Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 24 – 28) zaobserwowano u15% (febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg), 14% (allopurynol w dawce 300 mg) i 20% (placebo)badanych.

Badanie FACT: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia zapobiegającego, odsetekpacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupieotrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostat wdawce 80 mg (22%) i allopurynol 300 mg (21%). Po zakończeniu 8-tygodniowego okresu leczeniaprofilaktycznego następowało zaostrzenie i przemijało stopniowo wraz z upływem czasu (64% i 70%pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 52).Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 49 – 52) zaobserwowano u6-8% (febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg) i 11% (allopurynol w dawce 300 mg) badanych.

Odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (badania APEX iFACT) był liczebnie mniejszy w grupach, które osiągnęły średnie stężenie kwasu moczowego wsurowicy po rozpoczęciu badania <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl lub <4,0 mg/dl w porównaniu z grupą, któraosiągnęła średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania ≥6,0 mg/dl wtrakcie ostatnich 32 tygodni okresu leczenia (odstępy czasowe tydzień 20-24 do tygodnia 49-52).

Podczas badania CONFIRMS procent pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dnymoczanowej (dzień 1. w miesiącu 6.) wynosił odpowiednio 31% i 25% w grupach otrzymującychfebuksostat w dawce 80 mg i allopurynol. Nie zaobserwowano różnic odsetka pacjentówwymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej między grupami, w których podawanofebuksostat w dawkach 40 mg i 80 mg.

Długotrwałe, otwarte badania rozszerzające

Badanie EXCEL (C02-021): badanie EXCEL było trwającym 3 lata badaniem klinicznym fazy 3.,otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym allopurynolem, rozszerzającymdotyczącym bezpieczeństwa, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli badanie podstawowefazy 3. (APEX lub FACT). Do badania włączono 1086 pacjentów: febuksostat w dawce 80 mg raz nadobę (n=649), febuksostat w dawce 120 mg raz na dobę (n=292) i allopurynol w dawce 300/100 mgraz na dobę (n=145). Około 69% pacjentów nie wymagało zmiany leczenia w celu osiągnięcia

31

końcowego leczenia podtrzymującego. Pacjenci, u których stężenie kwasu moczowego w surowicywynosiło <6,0 mg/dl podczas 3 kolejnych badań, zostali wyłączeni z badania.

Stężenie kwasu moczowego w surowicy utrzymywało się na stałym poziomie w czasie całego badania(np. 91% i 93% pacjentów w początkowym etapie leczenia febuksostatem odpowiednio w dawce80 mg i 120 mg, miało stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl w miesiącu 36.).Dane pochodzące z trzech lat leczenia wykazały zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń dnymoczanowej z mniej niż 4% pacjentów wymagających leczenia w związku z zaostrzeniem (tj. ponad96% pacjentów nie wymagało leczenia w związku z zaostrzeniem) w miesiącach 16-24 i miesiącach30-36.

U 46% i 38% pacjentów, u których prowadzono leczenie podtrzymujące febuksostatem, odpowiednio,w dawce 80 mg lub 120 mg raz na dobę, podczas wizyty końcowej stwierdzono całkowity zanikwyczuwalnych guzków dnawych, zaobserwowanych na początku leczenia.

Badanie FOCUS (TMX-01-005) było 5-letnim badaniem klinicznym fazy 2, otwartym,wieloośrodkowym, rozszerzającym badaniem dotyczącym bezpieczeństwa stosowania,przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli 4-tygodniowy etap podawania febuksostatu wpodwójnie zaślepiony sposób w badaniu TMX-00-004.

116 pacjentów zostało włączonych i otrzymało początkowo febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę.62% pacjentów nie wymagało dostosowania dawkowania w celu utrzymania stężenia kwasumoczowego w surowicy <6,0 mg/dl i 38% wymagało dostosowania dawkowania w celu osiągnięciakońcowej dawki podtrzymującej.

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 µmol/l) podczaswizyty końcowej był większy niż 80% (81-100%) dla każdej dawki febuksostatu.

Podczas badań klinicznych 3 fazy obserwowano niewielkie nieprawidłowości w testach czynnościwątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Podobne wyniki zgłaszano w przypadkuallopurynolu (4,2%) (patrz punkt 4.4). Zwiększone wartości TSH (>5,5 µIU/ml) obserwowano upacjentów leczonych przez długi okres febuksostatem (5,5%) i u pacjentów leczonych allopurynolem(5,8%) w długotrwałych otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4).

Długotrwałe badania po wprowadzeniu do obrotu

Badanie CARES było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbąprowadzonym w celu wykazania równoważności, porównującym zdarzenia sercowo-naczyniowewystępujące przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z dnąmoczanową i ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie w tym: zawał mięśniasercowego, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zabiegi rewaskularyzacji naczyńserca lub mózgu, udar, hospitalizacja z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego, chorobanaczyń obwodowych lub cukrzyca z oznakami powikłań mikro- lub makronaczyniowych.W celu osiągnięcia stężenia kwasu moczowego w surowicy mniejszego niż 6,0 mg/dl, dawkęfebuksostatu podawano stopniowo, od 40 mg do 80 mg (niezależnie od czynności nerek) a dawkęallopurynolu zwiększano stopniowo o 100 mg w zakresie od 300 do 600 mg u pacjentów zprawidłową funkcją nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz w zakresie dawek od 200do 400 u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu CARES był czas przed wystąpieniem pierwszegociężkiego zdarzenia niepożądanego sercowo-naczyniowego (MACE – Major Adverse CardiacEvents), złożony z nieprowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego, nieprowadzącego do zgonuudaru, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i niestabilnej dławicy piersiowej z nagłąkoniecznością rewaskularyzacji wieńcowej.

Punkty końcowe (pierwszorzędowy i drugorzędowy) były analizowane w populacji zgodnej zzaplanowanym leczeniem (ITT - intention-to-treat analysis) włączając wszystkie osoby przydzieloneprzez randomizację, które otrzymały przynajmniej jedną dawkę produktu w badaniu z podwójnie ślepąpróbą.

32

Ogółem 56,6% pacjentów zakończyło badanie przed czasem i 45% pacjentów nie stawiło się nawszystkie zaplanowane w badaniu wizyty.

W sumie obserwowano 6190 pacjentów średnio przez 32 miesiące przy ekspozycji trwającej średnio728 dni w grupie pacjentów leczonych febuksostatem (n 3098) i 719 dni w grupie otrzymującejallopurynol (n 3092). Pierwszorzędowy punkt końcowy MACE wystąpił z podobną częstością wgrupie febuksostatu i allopurynolu (odpowiednio u 10,8% vs. 10,4% pacjentów; hazard względny [HR– hazard ratio] 1,03; obustronny powtórzony przedział ufności 95 % [CI – confidence interval] 0,87-1,23).

W analizie poszczególnych składowych MACE odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowychbył wyższy w przypadku febuksostatu niż w przypadku allopurynolu (4,3% vs. 3,2% pacjentów, HR1,34; 95% CI 1,03–1,73). Odsetek innych składowych MACE był podobny w grupie febuksostatu iallopurynolu tj. nieprowadzący do zgonu zawał mięśnia sercowego (3,6% vs. 3,8% pacjentów; HR0,93; 95% CI 0,72-1,21), nieprowadzący do zgonu udar (2,3% vs. 2,3% pacjentów; HR 1,01; 95% CI0,73-1,41) i nagła rewaskularyzacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6% vs. 1,8%pacjentów, HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26). Odsetek śmiertelności ze wszystkich powodów był równieżwyższy dla febuksostatu niż dla allopurynolu (7,8% vs. 6,4% pacjentów; HR 1,22 95% CI 1,01-1,47),co było spowodowane głównie przez wyższy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych wtej grupie (patrz punkt 4.4).

Odsetek potwierdzonych hospitalizacji z powodu niewydolności serca, przyjęć do szpitala związanychzaburzeniami rytmu serca niezwiązanych z niedokrwieniem, żylnymi zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi i hospitalizacji z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego był porównywalny dlafebuksostatu i allopurynolu.

Zespól rozpadu guza

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu w zapobieganiu i leczeniu zespołu rozpaduguza oceniano w badaniu FLORENCE (FLO-01). Wykazano, że febuksostat skuteczniej i szybciejzmniejsza stężenie kwasu moczowego w surowicy w porównaniu z allopurynolem.

Badanie FLORENCE było randomizowanym (1:1) badaniem fazy 3, z podwójnie ślepą próbą,podstawowym badaniem klinicznym mającym na celu ocenę skuteczności kontrolowania stężeniakwasu moczowego w surowicy podczas stosowania febuksostatu w dawce 120 mg raz na dobę wporównaniu z allopurynolem w dawce 200 mg do 600 mg na dobę (średnia dawka dobowaallopurynolu [±odchylenie standardowe]: 349,7 ± 112,90 mg). Pacjenci zakwalifikowani do badaniamusieli spełniać warunki do poddania się leczeniu allopurynolem lub nie mieć dostępu dorasburykazy. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi było pole pod krzywą zależności stężeniakwasu moczowego w surowicy (AUCsUA1-8) i zmiana stężenia kreatyniny w surowicy (sC), w obuprzypadkach od wartości wyjściowych do wartości w dniu 8.

Ogólnie, do badania włączono 346 pacjentów z nowotworami krwi poddawanych chemioterapii zumiarkowanym/wysokim ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza. Średnia wartość AUC sUA1-8(mgxh/dl) była znamiennie niższa dla febuksostatu (514,0 ± 225,71 w porównaniu do 708,0 ± 234,42;różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: -196,794 [95% przedział ufności: -238,600; -154,988]; p<.0001). Ponadto, średnie stężenie kwasu moczowego było znacząco mniejsze wprzypadku febuksostatu od pierwszych 24 godzin leczenia i w każdym kolejnym przedzialeczasowym. Nie odnotowano znaczącej klinicznie różnicy średniej zmiany stężenia kreatyniny wsurowicy (%) pomiędzy febuksostatem i allopurynolem (odpowiednio: -0,83 ± 26,98 w porównaniu do-4,92 ± 16,70; różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: 4,0970 [95% przedział ufności: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Jeśli chodzi o drugorzędowe punkty końcowe, nie odnotowano znaczącejróżnicy w częstości występowania zespołu rozpadu guza potwierdzonego odpowiednio w ramieniufebuksostatu i allopurynolu; ryzyko względne: 0,875 [95% przedział ufności: 0,4408; 1,7369];p=0,8488) ani potwierdzonego klinicznie TLS (1,7% i 1,2% odpowiednio w ramieniu febuksostatu iallopurynolu, ryzyko względne: 0,994 [95% przedział ufności: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Częstośćwystępowanie wszystkich pojawiających się w trakcie leczenia objawów przedmiotowych ipodmiotowych oraz niepożądanych działań związanych z produktem wynosiła odpowiednio dlafebuksostatu i allopurynolu 67,6% i 64,7% oraz 6,4% i 6,4%. W badaniu FLORENCE wykazano, żefebuksostat był bardziej skuteczny w kontrolowaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy wporównaniu z allopurynolem. Brak jest dostępnych danych porównujących febuksostat i rasburykazę.

33

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania febuksostatu u pacjentów z ostrymi, ciężkimipostaciami TLS, np. u pacjentów, u których inne produkty obniżające stężenie kwasu moczowego wekrwi okazały się nieskuteczne.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych uczestników maksymalne stężenia w osoczu krwi (Cmax) i pole pod krzywą stężenia wosoczu w funkcji czasu (AUC) dla febuksostatu zwiększały się proporcjonalnie do dawki, popojedynczej dawce i dawkach wielokrotnych z zakresu 10 mg do 120 mg. Dla zakresu dawek 120 mgdo 300 mg obserwuje się większe niż proporcjonalne zwiększenie wartości AUC dla febuksostatu. Niestwierdza się istotnej kumulacji leku podczas podawania dawek z zakresu 10 mg do 240 mg co 24godziny. Dla febuksostatu stwierdzono średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/2)wynoszący około 5 do 8 godzin.

Przeprowadzono analizy farmakokinetyczne lub farmakodynamiczne populacji wśród 211 pacjentów zhiperurykemią i dną moczanową leczonych febuksostatem w dawce 40 mg-240 mg raz na dobę.Ogólnie parametry farmakokinetyczne febuksostatu oszacowane w tych analizach są zgodne zparametrami uzyskanymi u zdrowych uczestników, co wskazuje, że zdrowi uczestnicy sąreprezentatywni dla oceny farmakokinetyki i (lub) farmakodynamiki w populacji pacjentów z dnąmoczanową.

Wchłanianie

Febuksostat jest szybko (tmax 1,0-1,5 h) i dobrze wchłaniany (co najmniej 84%). Po jednokrotnym lubwielokrotnym podaniu dawek 80 mg i 120 mg raz na dobę stężenie Cmax wynosiło odpowiednio 2,8-3,2 µg/ml i 5,0-5,3 µg/ml. Bezwzględna dostępność biologiczna febuksostatu w postaci tabletek niezostała zbadana.

Po doustnym podaniu wielokrotnych dawek 80 mg raz na dobę lub pojedynczej dawki 120 mg zposiłkiem o dużej zawartości tłuszczów nastąpiło zmniejszenie wartości Cmax odpowiednio o 49% i38% oraz zmniejszenie wartości AUC odpowiednio o 18% i 16%. Nie zaobserwowano natomiastżadnej klinicznie istotnej zmiany procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicyw testach (dawka wielokrotna 80 mg). Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie odposiłków.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji febuksostatu w stanie stacjonarnym (Vss/F) waha się w zakresie od 29 l do 75 lpo podaniu doustnym dawek 10-300 mg. Febuksostat wiąże się z białkami osocza w około 99,2%(głównie z albuminami); wskaźnik ten utrzymuje się na stałym poziomie w zakresie stężeń osiąganychza pomocą dawek 80 mg i 120 mg. Aktywne metabolity wiążą się z białkami osocza w zakresie odokoło 82% do 91%.

Metabolizm

Febuksostat jest w znacznym stopniu metabolizowany poprzez koniugację za pośrednictwem układuenzymu UDP-glukuronozylotransferazy (UDPGT) oraz oksydację za pośrednictwem układucytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe,z których trzy występują w osoczu krwi ludzkiej. Badania in vitro z ludzkimi mikrosomami wątrobywykazały, że te metabolity utleniające są tworzone głównie przez CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lubCYP2C9, a glukuronid febuksostatu jest tworzony głównie przez UGT 1A1, 1A8 i 1A9.

Eliminacja

Febuksostat jest wydalany zarówno przez wątrobę, jak i nerki. Po podaniu doustnym dawki 80 mgfebuksostatu znakowanego radioizotopem 14C około 49% dawki produktu stwierdzano w moczu w

34

postaci niezmienionej (3%), acyloglukuronidu substancji czynnej (30%), jego znanych metabolitówutleniających i ich koniugatów (13%) oraz innych nieznanych metabolitów (3%). Poza wydalaniem wmoczu, około 45% dawki leku stwierdzano w kale w postaci niezmienionej (12%), acyloglukuronidusubstancji czynnej (1%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (25%) oraz innychnieznanych metabolitów (7%).

Zaburzenia czynności nerek

Po wielokrotnym podaniu dawek 80 mg febuksostatu u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lubciężkimi zaburzeniami czynności nerek wartość Cmax febuksostatu nie zmieniała się w porównaniu zpacjentami z prawidłową czynnością nerek. Średnia całkowita wartość AUC dla febuksostatuzwiększała się około 1,8 razy od 7,5 gh/ml w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek do13,2 gh/ml w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wartości Cmax i AUCaktywnych metabolitów zwiększały się odpowiednio 2- i 4-krotnie. Nie ma jednak koniecznościzmiany dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Po wielokrotnym podaniu dawki 80 mg febuksostatu u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby wartościCmax i AUC febuksostatu i jego metabolitów nie zmieniały się znacząco w porównaniu z pacjentami zprawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań wśród pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha).

Wiek

Nie zaobserwowano znaczących zmian wartości AUC dla febuksostatu lub jego metabolitów powielokrotnym podaniu doustnym dawek febuksostatu osobom w podeszłym wieku w porównaniu zmłodszymi zdrowymi uczestnikami.

Płeć

Po wielokrotnym podaniu doustnym dawek febuksostatu stwierdzono większe wartości Cmax i AUCodpowiednio o 24% i 12% u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Niemniej wartości Cmax i AUCskorygowane ze względu na masę ciała były podobne dla obu płci. Nie jest wymagana modyfikacjadawki w związku z płcią pacjenta.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania toksyczne leku podczas badań nieklinicznych obserwowano zwykle po ekspozycji większejod maksymalnej ekspozycji na lek u człowieka.

Modele farmakokinetyczne i symulowana analiza danych z badań przeprowadzonych na szczurachsugerują, że w przypadku jednoczesnego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny/azatiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej poprzedniej przepisanej dawki wcelu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkty 4.4 i 5.3).

Karcynogeneza, mutageneza, zaburzenie płodności

U samców szczurów stwierdzono statystycznie znaczące zwiększenie częstości występowanianowotworów pęcherza moczowego (brodawczak lub rak z komórek nabłonka przejściowego) jedyniez towarzyszącymi złogami ksantyny w grupie otrzymującej duże dawki, odpowiadające około 11-krotności ekspozycji u ludzi. Nie nastąpiło znaczące zwiększenie częstości występowania żadnychinnych typów nowotworów u samców albo u samic myszy lub szczurów. Uważa się, że obserwacje tesą efektem metabolizmu puryny i składu moczu specyficznego dla gatunku i nie mają znaczenia wpraktyce klinicznej.

35

Standardowy zestaw testów genotoksyczności nie ujawnił żadnych biologicznie istotnych działańgenotoksycznych febuksostatu.

Stwierdzono, że febuksostat w dawkach doustnych do 48 mg/kg m.c./dobę nie wpływa na płodnośći zdolności rozrodcze u samców i samic szczurów.

Nie zaobserwowano dowodów zaburzenia płodności, działań teratogennych ani innego szkodliwegowpływu na płód w wyniku stosowania febuksostatu. W przypadku toksycznego oddziaływania namatkę dużych dawek i towarzyszącego zmniejszonego wskaźnika odstawienia potomstwa od piersi,dochodziło do ograniczenia rozwoju potomstwa u szczurów po ekspozycji odpowiadającej 4,3-krotności ekspozycji u ludzi. Badania teratologiczne, przeprowadzone na ciężarnych samicachszczurów po ekspozycji odpowiadającej około 4,3-krotności i ciężarnych samicach królików poekspozycji odpowiadającej około 13-krotności ekspozycji u ludzi nie ujawniły działań teratogennych.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystalicznaHydroksypropylocelulozaKroskarmeloza sodowa

Krzemionka koloidalna, uwodnionaMagnezu stearynian

Otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowyMakrogol 3350

Tytanu dwutlenek (E 171)Talk

Żelaza tlenek, żółty (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister (PVC/PVDC/PVC//Aluminium) zawierający 14, 28, 56 lub 84 tabletki powlekane, wtekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

36

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

14 tabletek powlekanych: EU/1/18/1347/00528 tabletek powlekanych: EU/1/18/1347/00656 tabletek powlekanych: EU/1/18/1347/00784 tabletki powlekane: EU/1/18/1347/008

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28/03/2019

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej EuropejskiejAgencji Leków http://www.ema.europa.eu.

37

ANEKS II

A. WYTWÓRCY ODPOWIEDZIALNI ZA ZWOLNIENIE SERII

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

38

A. WYTWÓRCY ODPOWIEDZIALNI ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórców odpowiedzialnych za zwolnienie serii

KRKA, d.d., Novo mestoŠmarješka cesta 68501 Novo mestoSłowenia

TAD Pharma GmbHHeinz-Lohmann-Straße 527472 CuxhavenNiemcy

Wydrukowana ulotka dla pacjenta musi zawierać nazwę i adres wytwórcy odpowiedzialnego zazwolnienie danej serii produktu leczniczego.

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

Produkt leczniczy wydawany na receptę.

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

 Okresowe raporty o bezpieczeństwie stosowania stosowania (ang. Periodic safety update

reports, PSURs)

Wymagania do przedłożenia okresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania tego produktuleczniczego są określone w wykazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), o którymmowa w art. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych naeuropejskiej stronie internetowej dotyczącej leków.

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

 Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP)

Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nadbezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnychaktualizacjach.

Uaktualniony RMP należy przedstawiać:

 na żądanie Europejskiej Agencji Leków;

 w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.

39

ANEKS III

OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA

40

A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ

41

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

PUDEŁKO TEKTUROWE

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Febuxostat Krka 80 mg tabletki powlekane

febuksostat

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg febuksostatu.

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Zawiera laktozę.

Dalsze informacje – patrz ulotka.

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

tabletka powlekana

14 tabletek powlekanych28 tabletek powlekanych56 tabletek powlekanych84 tabletki powlekane

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Podanie doustne

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

42

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

14 tabletek powlekanych: EU/1/18/1347/00128 tabletek powlekanych: EU/1/18/1347/00256 tabletek powlekanych: EU/1/18/1347/00384 tabletki powlekane: EU/1/18/1347/004

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Febuxostat Krka 80 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PCSNNN

43

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

PUDEŁKO TEKTUROWE

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Febuxostat Krka 120 mg tabletki powlekane

febuksostat

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda tabletka powlekana zawiera 120 mg febuksostatu.

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Zawiera laktozę.

Dalsze informacje – patrz ulotka.

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

tabletka powlekana

14 tabletek powlekanych28 tabletek powlekanych56 tabletek powlekanych84 tabletki powlekane

5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Podanie doustne

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

44

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

12. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

14 tabletek powlekanych: EU/1/18/1347/00528 tabletek powlekanych: EU/1/18/1347/00656 tabletek powlekanych: EU/1/18/1347/00784 tabletki powlekane: EU/1/18/1347/008

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Febuxostat Krka 120 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PCSNNN

45

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACHFOLIOWYCH

BLISTER (PVC/PVDC/PVC//Aluminium)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Febuxostat Krka 80 mg tabletki

febuksostat

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

KRKA

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

46

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACHFOLIOWYCH

BLISTER (PVC/PVDC/PVC//Aluminium)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Febuxostat Krka 120 mg tabletki

febuksostat

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

KRKA

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

47

B. ULOTKA DLA PACJENTA

48

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Febuxostat Krka 80 mg tabletki powlekaneFebuxostat Krka 120 mg tabletki powlekane febuksostat

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera onainformacje ważne dla pacjenta.

- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.- W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.- Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.- Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Febuxostat Krka i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Febuxostat Krka

3. Jak stosować lek Febuxostat Krka

4. Możliwe działania niepożądane

5 Jak przechowywać lek Febuxostat Krka

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Febuxostat Krka i w jakim celu się go stosuje

Tabletki Febuxostat Krka zawierają substancję czynną febuksostat i są stosowane w leczeniu dnymoczanowej, która wiąże się z występowaniem nadmiaru związku chemicznego nazywanego kwasemmoczowym (moczanu) w organizmie. U niektórych osób ilość kwasu moczowego we krwi zwiększasię i może stać się za duża, aby związek pozostawał rozpuszczony. W takim przypadku mogą tworzyćsię kryształy moczanu wewnątrz oraz wokół stawów i nerek. Powstające kryształy mogą wywoływaćnagły, silny ból, zaczerwienienie, uczucie ciepła i obrzęk stawu (tzw. napad dny moczanowej). Jeślichoroba jest nieleczona, wewnątrz i wokół stawów mogą tworzyć się większe złogi tzw. guzki dnawe.Guzki dnawe mogą powodować uszkodzenia stawów i kości.

Lek Febuxostat Krka działa poprzez zmniejszenie stężenia kwasu moczowego. Utrzymywanie małegostężenia kwasu moczowego poprzez stosowanie leku Febuxostat Krka raz na dobę zatrzymujepowstawanie kryształów i z czasem zmniejsza objawy. Utrzymanie dostatecznie małych stężeń kwasumoczowego przez odpowiednio długi okres może również prowadzić do zmniejszenia się guzkówdnawych.

Febuxostat Krka 120 mg tabletki jest również stosowany w leczeniu i zapobieganiu wysokiemustężeniu kwasu moczowego we krwi, który może występować podczas rozpoczynania chemioterapiiraka krwi.

Gdy stosuje się chemioterapię, komórki nowotworowe są niszczone, a stężenie kwasu moczowego wekrwi zwiększa się odpowiednio, o ile nie zapobiega się powstawaniu kwasu moczowego.

Lek Febuxostat Krka jest dla osób dorosłych.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Febuxostat Krka

Kiedy nie stosować leku Febuxostat Krka

- jeśli pacjent ma uczulenie na febuksostat lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).

49

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem stosowania leku Febuxostat Krka należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty:- jeśli pacjent ma lub miał niewydolność serca, problemy z sercem lub udar,- jeśli u pacjenta występują aktualnie lub występowały choroby nerek i (lub) ciężkie reakcje alergiczne na Allopurynol (lek stosowany w leczeniu dny moczanowej),

- jeśli u pacjenta występują aktualnie lub występowały choroby wątroby lub nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby,

- jeśli pacjent leczony jest z powodu dużego stężenia kwasu moczowego w wyniku zespołu Lescha-Nyhana (rzadka choroba dziedziczna, w której występuje za dużo kwasu moczowego we krwi),

- jeśli pacjent ma problemy z tarczycą.

W razie wystąpienia reakcji alergicznej na Febuxostat Krka należy natychmiast przerwaćprzyjmowanie tego leku (patrz też punkt 4). Możliwe objawy reakcji alergicznej to:- wysypka, w tym ciężkie postaci wysypki (np. pęcherzyki, guzki, swędząca, złuszczająca wysypka), świąd

- obrzęk kończyn lub twarzy - trudności w oddychaniu

- gorączka i powiększenie węzłów chłonnych

- ciężkie, zagrażające życiu reakcje alergiczne z zatrzymaniem akcji serca i krążenia.Lekarz może podjąć decyzję o trwałym zaprzestaniu leczenia lekiem Febuxostat Krka.

Zgłaszano rzadkie przypadki potencjalnie zagrażających życiu wysypek skórnych (zespół Stevensa-Johnsona) podczas stosowania febuksostatu, objawiające się początkowo w postaci czerwonawych,koncentrycznych plam lub okrągłych plam często z pęcherzykami na tułowiu. Objawy mogą teżobejmować owrzodzenie jamy ustnej, gardła, nosa, genitaliów i zapalenie spojówek (zaczerwienienie iobrzęk wokół oczu). Wysypka może rozszerzyć się i powodować złuszczanie i oddzielanie sięnaskórka.

W przypadku wystąpienia zespołu Stevensa – Johnsona podczas leczenia febuksostatem, leczenialekiem Febuxostat Krka nie wolno rozpoczynać ponownie. W przypadku wystąpienia wysypki lubwymienionych objawów skórnych, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem i poinformować oprzyjmowaniu tego leku.

Jeśli u pacjenta występuje napad dny moczanowej (nagłe pojawienie się silnego bólu, tkliwości,zaczerwienienia, uczucia ciepła i obrzęku stawu): przed pierwszym rozpoczęciem leczenia lekiemFebuxostat Krka należy odczekać, aż napad dny osłabnie.

U niektórych osób napady dny moczanowej mogą się zaostrzać w przypadku rozpoczynania leczeniapewnymi lekami kontrolującymi stężenia kwasu moczowego. Zaostrzenia nie występują u każdego,ale zaostrzenie może wystąpić, nawet jeśli pacjent stosuje lek Febuxostat Krka, a szczególnie wtrakcie pierwszych tygodni lub miesięcy leczenia. Ważne jest kontynuowanie zażywania lekuFebuxostat Krka nawet, jeśli u pacjenta wystąpi zaostrzenie, ponieważ Febuxostat Krka nadalzmniejsza stężenie kwasu moczowego. Wraz z upływem czasu napady dny moczanowej będąwystępować rzadziej i będą mniej bolesne, jeśli lek Febuxostat Krka będzie stosowany codziennie.

Lekarz często przepisuje inne leki, jeśli są niezbędne, aby pomóc zapobiec lub leczyć objawyzaostrzenia (takie jak ból i obrzęk stawu).

U pacjentów, którzy mają bardzo wysokie stężenie kwasu moczowego (np. przechodzącychchemioterapię), leczenie lekami obniżającymi stężenie kwasu moczowego może prowadzić donagromadzenia ksantyny w drogach moczowych z możliwością powstania kamieni, mimo że nieobserwowano tego u pacjentów leczonych febuksostatem z powodu zespołu rozpadu guza.

Lekarz może poprosić o wykonanie badań krwi w celu sprawdzenia, czy czynność wątroby jestprawidłowa.

50

Dzieci i młodzież

Nie należy stosować tego leku u dzieci w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono skuteczności ibezpieczeństwa stosowania.

Lek Febuxostat Krka a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjentaobecnie lub ostatnio a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, również tych, którewydawane są bez recepty.

Szczególnie istotne jest poinformowanie lekarza lub farmaceuty w przypadku stosowania lekówzawierających dowolne z niżej wymienionych substancji, ponieważ mogą one oddziaływać z lekiemFebuxostat Krka, a lekarz może wówczas rozważyć podjęcie niezbędnych środków:- merkaptopuryna (stosowana w leczeniu raka),

- azatiopryna (stosowana w celu zmniejszenia odpowiedzi układu odpornościowego),- teofilina (stosowana w leczeniu astmy).

Ciąża i karmienie piersią

Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje miećdziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.

Nie wiadomo, czy Febuxostat Krka może zaszkodzić nienarodzonemu dziecku. Leku Febuxostat Krkanie należy stosować w okresie ciąży. Nie wiadomo, czy Febuxostat Krka może przenikać do mlekakobiecego. Nie należy stosować leku Febuxostat Krka, jeśli pacjentka karmi piersią lub planujekarmienie piersią.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Należy jednak mieć świadomość, że w trakcie leczenia tym lekiem mogą wystąpić zawroty głowy,senność, niewyraźne widzenie i drętwienie lub mrowienie. W razie wystąpienia takich objawów nienależy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Febuxostat Krka zawiera laktozę i sód

Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinienskontaktować się z lekarzem przed zastosowaniem tego leku.Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny odsodu”.

3. Jak stosować lek Febuxostat Krka

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwościnależy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

- Zazwyczaj stosowana dawka leku to jedna tabletka na dobę. Linia podziału na tabletce ma na celu tylko ułatwienie jej przełamania w przypadku, gdy pacjent ma trudności z połknięciem całej tabletki.

- Tabletki należy przyjmować doustnie; lek można zażywać z posiłkiem lub bez posiłku.

Dna moczanowa

Febuxostat Krka jest dostępny w postaci tabletek 80 mg i tabletek 120 mg. Lekarz przepiszenajodpowiedniejszą dawkę leku dla pacjenta.

Lek Febuxostat Krka należy stosować codziennie, nawet jeśli nie występuje zaostrzenie lub napad dnymoczanowej.

Zapobieganie i leczenie wysokiego stężenia kwasu moczowego u pacjentów poddawanychchemioterapii z powodu nowotworu.

Lek Febuxostat Krka jest dostępny w postaci tabletek 120 mg.

51

Przyjmowanie leku Febuxostat Krka należy rozpocząć dwa dni przed chemioterapią i kontynuowaćzgodnie z zaleceniem lekarza. Leczenie jest zwykle krótkoterminowe.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Febuxostat Krka

W razie przypadkowego przedawkowania należy zapytać się lekarza o sposób postępowania lubskontaktować się z najbliższym szpitalnym oddziałem ratunkowym.

Pominięcie zastosowania leku Febuxostat Krka

W przypadku pominięcia dawki leku Febuxostat Krka należy ją zażyć tak szybko, gdy tylko pacjentsobie o tym przypomni, chyba że zbliżyła się pora przyjęcia kolejnej dawki. W takim przypadkunależy opuścić pominiętą dawkę i przyjąć następną o normalnej porze. Nie należy stosować dawkipodwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania leku Febuxostat Krka

Nie należy przerywać stosowania leku Febuxostat Krka bez zasięgnięcia porady lekarza, nawetw przypadku gdy pacjent czuje się lepiej. Przerwanie stosowania leku Febuxostat Krka możespowodować, że stężenie kwasu moczowego zacznie ponownie się zwiększać, a objawy mogą sięzaostrzyć z powodu powstawania nowych kryształów moczanu wokół stawów lub w stawach oraz wnerkach.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić siędo lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.Należy przerwać stosowanie leku i natychmiast skontaktować się z lekarzem lub udać się donajbliższego oddziału ratunkowego, jeśli wystąpią następujące rzadkie (występujące u nie więcej niż 1na 1000 pacjentów) reakcje niepożądane, ponieważ mogą one prowadzić do wystąpienia ciężkichreakcji alergicznych:

- reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość na lek (patrz także punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”)

- potencjalnie zagrażające życiu wysypki skórne charakteryzujące się tworzeniem się pęcherzyków i łuszczeniem się skóry i wewnętrznych powierzchni jam ciała np. jamy ustnej i narządów płciowych, bolesne owrzodzenie jamy ustnej i (lub) okolic narządów płciowych ze współistniejącą gorączką, bólem gardła i zmęczeniem (zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka) lub powiększeniem węzłów chłonnych, powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby (do niewydolności wątroby), podwyższeniem liczby białych krwinek (reakcje na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi – ang. DRESS) (patrz punkt 2)

- uogólnione wysypki skórne

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów):- nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych- biegunka

- ból głowy

- wysypka (w tym różne rodzaje wysypki, patrz poniżej punkty „niezbyt często” i „rzadko”)- nudności

- zaostrzenie objawów dny moczanowej

- zlokalizowane obrzęki spowodowane gromadzeniem się płynu w tkankach (obrzęk).

Inne działania niepożądane niewymienione powyżej są wymienione poniżej.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów):

52

- zmniejszenie apetytu, zmiana stężenia cukru we krwi (cukrzyca), której objawem może być nadmierne pragnienie, zwiększone stężenie tłuszczów we krwi, zwiększenie masy ciała- zanik popędu płciowego - zaburzenia snu, senność

- zawroty głowy, uczucie drętwienia, mrowienie, osłabienie lub zmiana czucia dotyku (niedoczulica, niedowład lub parestezje), zaburzenia smaku, osłabienie odczuwania zapachów (osłabienie węchu)

- nieprawidłowości w zapisie EKG pracy serca, nieregularne albo szybkie bicie serca, uczucie kołatania serca (palpitacja)

- uderzenia gorąca lub zaczerwienienie (np. zaczerwienienie twarzy lub szyi), podwyższone ciśnienie tętnicze krwi, krwawienie (krwotok, zaobserwowane tylko u pacjentów przyjmujących chemioterapię z powodu chorób krwi)

- kaszel, duszność, dyskomfort lub ból w klatce piersiowej, zapalenie przewodów nosowych i (lub) gardła (zakażenie górnych dróg oddechowych), zapalenie oskrzeli- suchość w jamie ustnej, ból brzucha lub uczucie dyskomfortu w brzuchu albo oddawanie gazów, zgaga lub niestrawność, zaparcie, częstsze oddawanie stolca, wymioty, uczucie dyskomfortu w żołądku

- świąd, pokrzywka, zapalenie skóry, przebarwienie skóry, małe, czerwone lub fioletowe plamy na skórze, małe, płaskie czerwone plamy na skórze, płaskie, czerwone obszary na skórze pokryte niewielkimi guzkami, wysypka, miejscowe zaczerwienienie i plamy na skórze, inne rodzaje zaburzeń skórnych

- skurcz mięśni, osłabienie mięśni, ból mięśni lub stawów, zapalenie kaletki lub zapalenie stawów (zapalenie stawów, któremu zwykle towarzyszy ból, obrzęk i (lub) sztywność), ból kończyn, ból pleców, kurcze mięśni

- krew w moczu, nieprawidłowe częste oddawanie moczu, nieprawidłowe wyniki analiz moczu (zwiększone stężenie białka w moczu), zmniejszenie zdolności nerek do prawidłowego funkcjonowania

- znużenie, ból w klatce piersiowej, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej- kamienie w pęcherzyku żółciowym lub drogach żółciowych (kamica żółciowa)- wzrost stężenia hormonu tyreotropowego (TSH)

- zmiany składu chemicznego krwi lub liczby krwinek lub płytek krwi (nieprawidłowe wyniki analizy krwi)

- kamienie nerkowe

- zaburzenia erekcji.

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów):- uszkodzenie mięśni, stan, który w odosobnionych przypadkach może być ciężki. Mogą wystąpić zaburzenia ze strony mięśni, szczególnie ze współistniejącym złym samopoczuciem lub wysoką gorączką, spowodowanymi nieprawidłowym rozpadem mięśni. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu mięśni, tkliwości lub osłabienia- ciężki obrzęk głębokich warstw skóry, szczególnie w obrębie warg, oczu, narządów płciowych, dłoni, stóp lub języka z możliwymi nagłymi trudnościami w oddychaniu

- wysoka gorączka z wysypką odropodobną, powiększeniem węzłów chłonnych, powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby (do niewydolności wątroby), podwyższeniem liczby białych krwinek (leukocytoza z lub bez eozynofilii)

- zaczerwienienie skóry (rumień), wysypki różnego rodzaju (np. swędząca, z białymi plamami, z pęcherzami, z ropnymi pęcherzami, z łuszczeniem się skóry, wysypka odropodobna), rozlany rumień, martwica, pęcherze na skórze i błonach śluzowych powodujące rozwarstwianie się i możliwość wystąpienia posocznicy (zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka)

- nerwowość

- odczuwanie pragnienia - dzwonienie w uszach

- niewyraźne widzenie, zmiana widzenia - utrata włosów

- owrzodzenie jamy ustnej

53

- zapalenie trzustki: częste objawy to ból brzucha, nudności i wymioty- nadmierne pocenie się

- zmniejszenie masy ciała, zwiększenie apetytu, niekontrolowana utrata apetytu (anoreksja)- sztywność mięśni i (lub) stawów

- nieprawidłowa, mała liczba krwinek (białych lub czerwonych krwinek lub płytek krwi)- nagłe parcie na mocz

- zmiany w moczu lub zmniejszenie ilości wydalanego moczu związane z zapaleniem nerek (cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek)

- zapalenie wątroby

- zażółcenie skóry (żółtaczka) - uszkodzenie wątroby

- zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi (wskaźnik uszkodzenia mięśni)- nagły zgon z przyczyn sercowo naczyniowych.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienionew tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane możnazgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki

zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na tematbezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Febuxostat Krka

Lek należy rzechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku po EXP. Terminważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytaćfarmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronićśrodowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Febuxostat Krka

- Substancją czynną leku jest febuksostat.

Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg febuksostatu. Każda tabletka powlekana zawiera 120 mg febuksostatu.

- Pozostałe substancje pomocnicze to: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, hydroksypropyloceluloza, kroskarmeloza sodowa, krzemionka koloidalna uwodniona i magnezu stearynian w rdzeniu tabletki oraz alkohol poliwinylowy, makrogol 3350, tytanu dwutlenek (E 171), talk, żelaza tlenek, żółty (E 172) – tylko w tabletkach powlekanych 120 mg oraz żelaza tlenek, czerwony (E 172) – tylko w tabletkach powlekanych 80 mg w otoczce tabletki. Patrz punkt 2 „Febuxostat Krka zawiera laktozę i sód”.

Jak wygląda lek Febuxostat Krka i co zawiera opakowanie

Febuxostat Krka 80 mg tabletki powlekane (tabletki): różowawe, owalne, obustronnie wypukłetabletki powlekane z linią podziału po jednej stronie. Wymiary tabletki: około 16 mm x 8 mm. Liniapodziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział narówne dawki.

Febuxostat Krka 120 mg tabletki powlekane (tabletki): brązowożółte, lekko obustronnie wypukłetabletki powlekane w kształcie kapsułki z linią podziału po obu stronach. Wymiary tabletki: około 19

54

mm x 8 mm. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie, w celu łatwiejszego połknięcia,a nie podział na równe dawki.

Febuxostat Krka dostępny jest w pudełku tekturowym zawierającym 14, 28, 56 lub 84 tabletkipowlekane w blistrach.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

Wytwórca

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, SłoweniaTAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Niemcy

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się domiejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego.

België/Belgique/Belgien

KRKA Belgium, SA.

Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62

Lietuva

UAB KRKA Lietuva

Tel: + 370 5 236 27 40

България

КРКА България ЕООД

Teл.: + 359 (02) 962 34 50

Luxembourg/Luxemburg

KRKA Belgium, SA.

Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Česká republika

KRKA ČR, s.r.o.

Tel: + 420 (0) 221 115 150

Magyarország

KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.

Tel.: + 36 (1) 355 8490

Danmark

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Malta

E. J. Busuttil Ltd.

Tel: + 356 21 445 885

Deutschland

TAD Pharma GmbH

Tel: + 49 (0) 4721 606-0

Nederland

KRKA Belgium, SA.

Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Eesti

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal

Tel: + 372 (0) 6 671 658

Norge

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Ελλάδα

QUALIA PHARMA S.A.

Τηλ: + 30 210 6256177

Österreich

KRKA Pharma GmbH, Wien

Tel: + 43 (0)1 66 24 300

España

KRKA Farmacéutica, S.L.

Tel: + 34 911 61 03 81

Polska

KRKA-POLSKA Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 573 7500

France

KRKA France Eurl

Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25

Portugal

KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.

Tel: + 351 (0)21 46 43 650

Hrvatska

KRKA - FARMA d.o.o.

Tel: + 385 1 6312 100

România

KRKA Romania S.R.L., Bucharest

Tel: + 4 021 310 66 05

55

Ireland

KRKA Pharma Dublin, Ltd.

Tel: + 353 1 293 91 80

Slovenija

KRKA, d.d., Novo mesto

Tel: + 386 (0) 1 47 51 100

Ísland

LYFIS ehf.

Sími: + 354 534 3500

Slovenská republika

KRKA Slovensko, s.r.o.

Tel: + 421 (0) 2 571 04 501

Italia

KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.

Tel: + 39 02 3300 8841

Suomi/Finland

KRKA Finland Oy

Puh/Tel: + 358 20 754 5330

Κύπρος

Kipa Pharmacal Ltd.

Τηλ: + 357 24 651 882

Sverige

KRKA Sverige AB

Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Latvija

KRKA Latvija SIA

Tel: + 371 6 733 86 10

United Kingdom

Krka UK Ltd.

Tel: +44 (0)207 400 3352

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

Inne źródła informacji

Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Lekówhttp://www.ema.europa.eu/.

56